Insigths sobre as Respostas Imunes ao COVID-19

A pandemia de COVID-19 afetou pessoas em todos os lugares, levando muitos a ficar doentes e, infelizmente, muitos a morrer. Os sistemas de saúde ao redor do mundo enfrentaram dificuldades, com hospitais frequentemente sem espaço, especialmente nas unidades de terapia intensiva. Alguns grupos de pessoas enfrentaram resultados piores do que outros, destacando sérias desigualdades de saúde. Essas diferenças nos resultados de saúde podem ser atribuídas a uma mistura de fatores sociais e genéticos, problemas de saúde existentes e, possivelmente, como os sistemas imunológicos das pessoas reagem ao vírus.

#O Que Sabemos Sobre COVID-19 e o Sistema Imunológico

No começo da pandemia, ficou claro que a gravidade da doença COVID-19 de uma pessoa dependia não apenas do vírus em si, mas também de como o sistema imunológico dela reagia. Algumas pessoas tiveram respostas imunológicas excessivamente agressivas, o que poderia levar a doenças graves e até à morte. Por outro lado, outras tiveram respostas mais equilibradas que ajudaram na recuperação. No entanto, ainda não entendemos completamente por que essas diferenças ocorrem, o que destaca a necessidade de mais pesquisas sobre como o vírus interage com o sistema imunológico.

Entender como o sistema imunológico reage à COVID-19 também é importante para aprender sobre doenças como sepse. A sepse é uma condição séria que pode ser desencadeada por infecções de bactérias, fungos ou vírus, e ainda não há um tratamento específico para isso. Muitos pacientes com COVID-19 que estavam gravemente doentes se enquadravam nos critérios de choque séptico, indicando disfunção significativa dos órgãos.

Pesquisas recentes sugerem que a maioria das mortes relacionadas à sepse não vem da Inflamação inicial excessiva, mas de um sistema imunológico suprimido, conhecido como imunoparalisia induzida por sepse. Tratamentos para pacientes com COVID-19 gravemente doentes frequentemente incluíam glucocorticoides, que são drogas que reduzem a inflamação e suprimem o sistema imunológico. No entanto, para alguns pacientes, estimular o sistema imunológico pode ser mais apropriado do que a supressão, tornando essencial entender como essas doenças progridem para garantir o tratamento adequado.

Quanto melhor entendermos como o sistema imunológico reage à COVID-19, mais preparados estaremos para prever quais pacientes podem enfrentar resultados graves. Essas informações são críticas para priorizar o atendimento hospitalar e a alocação de recursos. Sistemas de pontuação clínica, como o 4C Mortality Score, foram desenvolvidos para ajudar a prever os resultados dos pacientes e avaliar riscos.

#Coleta de Dados de Pacientes com COVID-19

Nosso hospital em Udine, na Itália, tratou muitos pacientes com COVID-19, proporcionando uma oportunidade única para reunir dados extensos sobre a doença. Criamos um banco de dados detalhado a partir dessa coleta de dados, chamado registro MANDI, que significa "Registro de Gestão da Doença Coronavírus em Hospital." Esse registro nos permitiu estudar o estado imunológico dos pacientes e identificar marcadores específicos, como pro-adrenomedulina mid-regional, como indicadores eficazes para prever resultados.

Analisamos vários componentes do sistema imunológico e como eles poderiam se relacionar com a gravidade da COVID-19. Nossa pesquisa focou nos diferentes tipos de células imunológicas presentes durante a infecção e incluiu análise de exames de sangue para marcadores de inflamação.

#Entendendo os Perfis dos Pacientes

Os dados para nossa pesquisa foram coletados entre março de 2020 e abril de 2021. Incluía cerca de 900 pacientes e informações variadas coletadas quando foram admitidos no hospital. Essas informações abrangiam detalhes básicos como idade e problemas de saúde existentes, além de medições do sistema imunológico e marcadores de inflamação.

Nenhum dos pacientes incluídos em nosso estudo havia sido vacinado contra COVID-19 no momento da coleta de dados. Também coletamos informações de cerca de 370 pacientes que não apresentavam sintomas como um grupo de comparação. Isso nos permitiu ver como os sistemas imunológicos dos pacientes doentes diferiam daqueles que estavam saudáveis.

Avalíamos a gravidade da COVID-19 de cada paciente usando uma escala padronizada, que categorizava os pacientes em doença leve, moderada, grave ou crítica. Além disso, consideramos vários índices para avaliar a saúde geral dos pacientes no momento da hospitalização.

#Examinando a Resposta Imunológica e a Gravidade da Doença

Analisamos como o sistema imunológico dos pacientes com COVID-19 reagiu em relação à gravidade da doença. Usamos a escala padronizada para categorizar os pacientes e comparar suas respostas imunológicas. Nossas descobertas mostraram que a contagem de glóbulos brancos variava com a gravidade da doença. Curiosamente, enquanto o número de certas células imunológicas como Monócitos parecia constante em diferentes níveis de gravidade, a atividade deles diminuía à medida que a doença piorava.

Além disso, o número de Linfócitos diminuiu significativamente nos casos mais graves. Isso sugere que contagens mais altas de glóbulos brancos em pacientes doentes resultaram principalmente de um aumento no número de outros tipos de células imunológicas, como granulócitos.

Padrões semelhantes emergiram para citocinas, que são moléculas de sinalização imunológica. Descobrimos que todas as citocinas examinadas estavam presentes em quantidades mais altas em comparação com indivíduos saudáveis, com níveis aumentando à medida que a gravidade da COVID-19 progredia. Isso segue o fenômeno bem conhecido da “tempestade de citocinas”, onde citocinas excessivas contribuem para inflamação severa.

Também observamos que todos os marcadores sanguíneos analisados, geralmente associados à inflamação sistêmica, apresentaram concentrações mais altas à medida que a gravidade da doença aumentava. Isso indica que casos mais graves de COVID-19 estão ligados a processos inflamatórios mais extensos no corpo.

Embora a idade não parecesse influenciar a gravidade da COVID-19 entre nosso grupo de pacientes, o tempo decorrido entre o início dos sintomas e a hospitalização (chamado de Δtons) teve um papel significativo. Pacientes que buscaram tratamento mais cedo geralmente apresentaram formas mais leves da doença.

#Envelhecimento e Respostas Imunológicas

À medida que as pessoas envelhecem, suas funções imunológicas costumam declinar, um processo conhecido como imunossenescência. Nosso estudo investigou como o envelhecimento afeta as respostas imunológicas em pacientes com COVID-19. Notamos que, em pacientes mais velhos, o número de certas células imunológicas diminuiu enquanto seus níveis de atividade mudaram.

Especificamente, as contagens de glóbulos brancos permaneceram estáveis entre os vários grupos etários, mas os monócitos mostraram uma leve diminuição à medida que a idade aumentava. Por outro lado, os níveis de linfócitos diminuíram, particularmente em grupos etários mais velhos. Isso sugere que indivíduos mais velhos podem ter respostas imunológicas diminuídas.

Os níveis de citocinas estavam consistentemente mais altos do que os encontrados em indivíduos saudáveis em todos os grupos etários. Também notamos que os marcadores inflamatórios estavam elevados entre pacientes mais velhos, especialmente um chamado pro-adrenomedulina, que está relacionado à inflamação crônica que muitas vezes se intensifica com a idade.

#Períodos de Resposta Imunológica

Os pacientes geralmente chegavam ao hospital cerca de dez dias após o início dos sintomas, com alguns sendo admitidos muito mais cedo ou mais tarde que essa média. Esse período de tempo (Δtons) pode variar bastante entre os pacientes, indicando diferentes padrões de progressão da doença.

Nossa análise destacou tendências onde pacientes admitidos mais cedo mostraram níveis mais altos de marcadores inflamatórios e atividade imunológica. Com o passar do tempo, aqueles que foram hospitalizados mais tarde tendiam a mostrar sinais de respostas imunológicas em andamento, mas com níveis mais altos de possível dano tecidual.

Esses padrões sugeriram que pacientes com progressão rápida da doença geralmente tinham altos níveis de inflamação no início, enquanto aqueles cujos sintomas se desenvolveram gradualmente tendiam a apresentar respostas imunológicas mais complexas quando finalmente eram admitidos no hospital.

#Predizendo Resultados para Pacientes

A força da resposta de um paciente ao vírus é fundamental para determinar seu resultado. Nosso estudo teve como objetivo identificar quais respostas imunológicas poderiam prever de forma confiável se um paciente sobreviveria ou precisaria de cuidados intensivos, que se refere ao evento combinado de morte ou necessidade de intubação.

Para isso, usamos modelos de regressão logística para analisar os dados. Comparamos o poder preditivo de marcadores do sistema imunológico com escores clínicos estabelecidos. Descobrimos que marcadores associados à resposta imunológica, particularmente aqueles relacionados a citocinas, apresentaram melhor desempenho do que indicadores clínicos tradicionais.

Mesmo dentro das avaliações individuais, vários marcadores imunológicos mostraram um forte potencial de previsão. Por exemplo, certas células imunológicas e seus níveis de atividade estavam associados aos resultados dos pacientes. No entanto, as correlações mais fortes foram encontradas com os níveis de citocinas, notavelmente pro-adrenomedulina, que indica como as células endoteliais estão funcionando em resposta à inflamação.

Combinar vários marcadores imunológicos em um único modelo melhorou ainda mais a precisão da previsão. Um modelo que incluía detalhes demográficos do paciente, como idade e tempo desde o início dos sintomas, levou a um nível muito alto de desempenho preditivo.

#Observações Baseadas em Grupos de Pacientes

Também investigamos como certas características dos pacientes, como idade e tempo de hospitalização, influenciaram os resultados. Descobrimos que prever resultados para pacientes acima de 70 anos era significativamente mais difícil, pois eles tendem a ser mais vulneráveis.

Modelos baseados em respostas imunológicas mostraram melhor precisão para pacientes mais jovens. Além disso, para pacientes hospitalizados mais de dez dias após o início dos sintomas, o poder preditivo dos modelos aumentou, refletindo respostas imunológicas mais claramente identificáveis.

#Considerações Finais

Este estudo forneceu uma visão detalhada de como o sistema imunológico responde à COVID-19 em pacientes antes da vacinação. Nossa investigação abordou vários tipos de células imunológicas, níveis de citocinas e marcadores de inflamação encontrados no momento da admissão hospitalar, permitindo-nos apresentar um quadro abrangente da resposta imunológica.

Observamos padrões que mostraram que números mais baixos de linfócitos, função comprometida de monócitos e níveis aumentados de citocinas estavam ligados a doenças mais graves e resultados negativos. Pacientes mais velhos exibiram uma resposta imunológica menos eficaz com tipos de células imunológicas diminuídos, um sinal de imunossenescência.

Além disso, nossas descobertas sugeriram que o comportamento da resposta imunológica ao longo do tempo era indicativo da gravidade da doença, destacando a necessidade de monitoramento contínuo em ambientes clínicos. Embora os níveis de citocinas tenham se mostrado os mais críticos na previsão de resultados, a integração de dados de citometria de fluxo proporcionou insights mais profundos sobre a complexidade das respostas imunológicas em jogo.

Apesar de o estudo oferecer insights valiosos, havia limitações, incluindo a ausência de medições para alguns grupos de pacientes e a necessidade de mais validação dos resultados em ambientes diversos. À medida que nossa compreensão da COVID-19 e seu manejo continua a se desenvolver, mais pesquisas serão essenciais para confirmar e expandir essas descobertas, melhorando, em última análise, o atendimento e as estratégias de tratamento dos pacientes.