Enfrentando a Crescente Ameaça das Infecções Fúngicas

Infecções Fúngicas em humanos podem variar de problemas leves que afetam a pele e mucosas a doenças graves que podem ameaçar a vida. Com o avanço da tecnologia médica, pacientes mais vulneráveis, como os com o sistema imunológico debilitado, estão se tornando mais comuns. Isso é preocupante porque infecções fúngicas são uma das principais causas de morte no mundo todo. Grupos que estão especialmente em risco incluem bebês prematuros e pacientes com HIV, câncer ou transplantados.

Infecções fúngicas podem custar caro para os sistemas de saúde. Nos Estados Unidos, mais de 666 mil casos de infecções fúngicas foram relatados só em 2018. Certos tipos de fungos, como a Candida, são causas comuns de infecções em hospitais. A Candida albicans, que é um tipo de levedura, geralmente afeta áreas como a boca e a região genital. Além disso, surtos recentes de infecções ligadas à COVID-19 mostraram como é crucial ter tratamentos eficazes para doenças fúngicas, com algumas infecções apresentando taxas de mortalidade que superam 40%.

Infecções leves, como a candidíase vulvovaginal, são comuns e afetam muitas mulheres durante a vida. A Organização Mundial da Saúde até fez uma lista dos Patógenos fúngicos mais preocupantes para ressaltar esse problema crescente.

#Patógenos Fúngicos na Agricultura

Infecções fúngicas não são só um problema para a saúde humana; elas também impactam muito a agricultura. Fazendeiros ao redor do mundo enfrentam grandes perdas devido a doenças fúngicas. Por exemplo, o fungo Pyricularia oryzae pode destruir uma parte significativa das colheitas de arroz, enquanto o Ustilago maydis pode afetar o milho. Outros fungos, como Puccinia e Botrytis, podem reduzir severamente os rendimentos das colheitas, ameaçando a segurança alimentar à medida que a população global cresce.

Alguns patógenos fúngicos miram plantas específicas. Com o tempo, a globalização trouxe novas ameaças fúngicas à agricultura de várias partes do mundo. Por exemplo, a Mycosphaerella graminicola, que chegou às Américas e à Austrália nos últimos cinco séculos, pode ter efeitos devastadores nas colheitas. A produção de substâncias nocivas pelos fungos também pode contaminar alimentos e prejudicar tanto a saúde humana quanto a animal se ingeridos.

Os fazendeiros costumam gastar bilhões de dólares todo ano tratando suas colheitas com produtos antifúngicos, como fungicidas. Infelizmente, o uso frequente desses tratamentos pode levar ao desenvolvimento de cepas de fungos resistentes, tornando ainda mais difícil gerenciar as infecções. Por isso, há uma necessidade urgente de novos produtos antifúngicos.

#A Necessidade de Novos Tratamentos Antifúngicos

Desenvolver novos medicamentos antifúngicos é essencial. Os tratamentos atuais geralmente têm limitações e podem ser prejudiciais aos pacientes. Por exemplo, enquanto alguns antifúngicos atacam caminhos únicos dos fungos, muitos também oferecem riscos para a saúde humana. Com o tempo, a resistência a esses antifúngicos surgiu, tornando-os menos eficazes.

Isso exige abordagens inovadoras para descobrir novos tratamentos antifúngicos. Avanços recentes na tecnologia permitem triagens em grande escala de bibliotecas de compostos químicos para encontrar potenciais agentes antifúngicos. No entanto, esse processo pode ser caro e demorado, e os pesquisadores muitas vezes não sabem qual é o alvo exato dos compostos que estão testando.

Métodos computacionais, como o design de medicamentos assistido por computador, oferecem alternativas promissoras para criar antifúngicos. Ao usar modelos de computador para simular como um composto interage com as proteínas, os pesquisadores podem identificar candidatos promissores. Embora mais de 70 medicamentos humanos tenham sido aprovados usando triagem virtual, nenhum medicamento antifúngico ainda surgiu a partir desses métodos.

#Uma Nova Abordagem: O HitList Pipeline

Em resposta à necessidade urgente de tratamentos antifúngicos, uma nova ferramenta de bioinformática chamada HitList foi desenvolvida para identificar potenciais alvos antifúngicos. Usando essa ferramenta, os pesquisadores pretendem encontrar novas proteínas em fungos que possam ser úteis para criar medicamentos antifúngicos. O projeto foca na lista da Organização Mundial da Saúde de patógenos fúngicos críticos e também analisa patógenos agrícolas importantes.

Os pesquisadores começaram examinando os Genes Essenciais da levedura Saccharomyces cerevisiae, um organismo modelo amplamente utilizado em pesquisas. Eles identificaram 201 genes essenciais que não têm equivalentes humanos e usaram isso como um ponto de partida para encontrar proteínas similares em patógenos humanos e em fungos agrícolas.

Através de um processo chamado genômica subtrativa, os pesquisadores focaram em regiões de proteínas que provavelmente são únicas para patógenos fúngicos e ausentes em proteínas humanas. Estudando mais de mil proteínas, eles validaram a ferramenta HitList confirmando alvos antifúngicos conhecidos e também descobriram oito novos alvos de proteínas.

#Alvos Antifúngicos Conhecidos e Novos

O estudo identificou várias proteínas, incluindo algumas que já foram reconhecidas como potenciais alvos antifúngicos. Por exemplo, Fas1 e Fas2 são conhecidos por serem alvos viáveis para tratamentos antifúngicos, e já existem inibidores para essas proteínas.

Os pesquisadores também destacaram vários novos alvos potenciais, incluindo Erg8, Fcy21, Ilv3, Ilv5, Rib3, Rib5, Ssy1 e Ste12. Por exemplo, Ilv3 e Ilv5 estão envolvidos em um caminho que não está presente em animais, tornando-os alvos atraentes, pois podem ser inibidos sem afetar a saúde humana.

Outros alvos, como Rib3 e Rib5, são essenciais na síntese de riboflavina, que também não acontece em animais. O estudo também identificou Ssy1, que percebe aminoácidos e mostra promessas para atingir tanto patógenos agrícolas quanto fúngicos da OMS, embora possa ser melhor para aplicações agrícolas.

A proteína Fcy21 poderia servir como alvo para tratar infecções fúngicas humanas, já que tem semelhanças fortes entre fungos patogênicos, mas carece de alinhamento significativo com proteínas humanas.

Ste12 é outro alvo potencial, especificamente para patógenos agrícolas. Por fim, Erg8 faz parte da via de síntese de ergosterol, um alvo antifúngico bem estudado, indicando que novos medicamentos poderiam ser desenvolvidos com base nessas descobertas.

#Limitações e Direções Futuras

Embora o HitList tenha fornecido insights valiosos, o estudo teve limitações. Por exemplo, a lista inicial de genes essenciais usada para identificar alvos pode não incluir todas as proteínas efetivas possíveis. Alguns alvos antifúngicos importantes, como Fks1, foram perdidos porque não foram rotulados como genes essenciais.

Além disso, a eficácia dos medicamentos antifúngicos depende de um entendimento robusto da estrutura das proteínas para ajudar no design de inibidores. Muitas das alvos identificados carecem de dados estruturais, o que representa um desafio para futuras pesquisas.

Finalmente, a diversidade dos patógenos adiciona complexidade à identificação de alvos adequados. Certos alvos oferecem mais potencial em um grupo do que em outro, tornando o processo de descoberta mais intrincado.

Apesar desses desafios, o desenvolvimento da ferramenta HitList representa um passo empolgante na busca por novos tratamentos antifúngicos. O pipeline pode ser aplicado a qualquer grupo de patógenos e hospedeiros, abrindo caminho para mais explorações na luta contra infecções fúngicas.

#Conclusão

Infecções fúngicas representam uma ameaça significativa para a saúde humana e a agricultura. A necessidade urgente de novos tratamentos antifúngicos levou pesquisadores a desenvolver abordagens inovadoras, como a ferramenta HitList, que utiliza tecnologia avançada para identificar alvos potenciais para o desenvolvimento de medicamentos.

Ao focar em genes essenciais e empregar modelos computacionais, os pesquisadores visam descobrir compostos antifúngicos eficazes e seguros. À medida que esse campo continua a crescer, descobertas de ferramentas como o HitList podem levar a avanços no tratamento de infecções fúngicas, beneficiando tanto a saúde humana quanto a produtividade agrícola.