Efeitos dos Corticosteroides no Comportamento em Modelos de Camundongos com DMD

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética séria que afeta principalmente meninos. Acontece em cerca de 1 em cada 5.000 homens. Essa condição leva a uma fraqueza muscular severa e perda de massa muscular. Com o tempo, a situação piora, e muitos pacientes perdem a capacidade de andar. A DMD também pode prejudicar o coração e os pulmões, o que pode levar a uma morte precoce, geralmente entre 30 e 40 anos.

Além dos problemas musculares, muitos pacientes com DMD enfrentam questões cognitivas e comportamentais. Até 30% deles podem ter condições como autismo, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), depressão, Ansiedade e problemas de atenção e memória. As famílias frequentemente relatam que esses desafios afetam a qualidade de vida no geral.

#O que causa a DMD?

A DMD é causada por alterações ou mutações no gene DMD. Esse gene é crucial porque produz uma proteína chamada distrofina, que ajuda a manter os músculos saudáveis. O gene DMD tem sete áreas que controlam sua atividade, levando a diferentes formas de distrofina encontradas em várias partes do corpo. Uma dessas formas, chamada Dp427m, é encontrada principalmente nos músculos. Outras formas estão presentes no cérebro, principalmente em áreas responsáveis por emoções e memória.

Dependendo de onde está a mutação no gene DMD, os pacientes podem faltar algumas ou todas essas formas de distrofina. Cerca de 45% dos pacientes faltam apenas a Dp427, enquanto outros 45% faltam tanto Dp427 quanto uma forma chamada Dp140. Um grupo pequeno de cerca de 3-10% não tem nenhuma forma de distrofina. Estudos sugerem que a quantidade de formas de distrofina faltando pode estar relacionada à gravidade das questões cognitivas e comportamentais.

#Tratamento e seus desafios

Muitos pacientes com DMD tomam Corticosteroides, como prednisolona ou deflazacorte. Esses remédios ajudam a retardar os danos musculares. Embora possam ter um efeito positivo na saúde muscular, também podem levar a ganho de peso, problemas ósseos, baixa estatura, mudanças de comportamento, catarata e outros efeitos colaterais sérios. As famílias frequentemente citam essas mudanças de comportamento como um motivo comum para parar o tratamento com corticosteroides.

Em pessoas saudáveis, o uso de corticosteroides pode causar emoções negativas, dificuldades de concentração e problemas de memória. Infelizmente, a pesquisa sobre como esses tratamentos afetam o comportamento e o pensamento em pacientes com DMD é limitada. Os poucos estudos disponíveis mostram resultados mistos. Alguns sugerem um aumento na irritabilidade, enquanto outros não encontram ligações claras entre corticosteroides e mudanças comportamentais em pacientes com DMD. Também se sabe que diferentes tipos de corticosteroides podem levar a efeitos diferentes. Por exemplo, a prednisolona está ligada a mais mudanças comportamentais em comparação com o deflazacorte.

A pesquisa sobre como esses tratamentos influenciam o cérebro em modelos de DMD, como camundongos, ainda não é bem compreendida. O modelo de camundongo mais utilizado para DMD, chamado mdx, não tem a forma completa da distrofina Dp427. Esses camundongos mostram sinais de aumento de ansiedade, medo e problemas de memória. Outros modelos de camundongos que não têm formas adicionais de distrofina mostram até mais desafios.

#Testes Comportamentais em Modelos de Camundongo

Usar modelos de camundongo pode ajudar os pesquisadores a aprender mais sobre como os corticosteroides afetam o comportamento e o pensamento. Em camundongos saudáveis, o tratamento com corticosteroides está ligado ao aumento de ansiedade, evitação e problemas de aprendizado. No entanto, os efeitos específicos em modelos de camundongo com DMD permanecem incertos, especialmente naqueles que faltam múltiplas formas de distrofina.

Este estudo teve como objetivo examinar como o tratamento com corticosteroides afeta o comportamento em diferentes modelos de camundongo com DMD. Camundongos sem uma forma de distrofina (mdx) e aqueles que faltam mais de uma forma (mdx4cv) foram analisados para ver se respondiam de maneira diferente ao tratamento com corticosteroides.

O tratamento com corticosteroides foi dado por meio de um pellet de liberação lenta. Depois que os pellets foram colocados, os camundongos passaram por vários testes comportamentais para avaliar ansiedade, comportamento social e memória.

#Desafios inesperados com o estudo

Devido a problemas técnicos, os pellets liberaram seu remédio por um tempo mais curto do que o esperado. Testes que avaliavam memória e outros Comportamentos tiveram que ser deixados de fora porque ocorreram quando os pellets já não estavam funcionando efetivamente. Algumas descobertas iniciais mostraram que, em comparação com camundongos tratados com placebo, os tratados com prednisolona mostraram um comportamento ligeiramente menos ansioso, mas isso não foi consistente em todos os testes.

Nenhuma mudança significativa foi observada no comportamento social ou na memória. No geral, a presença de prednisolona não levou a mudanças comportamentais notáveis nos camundongos.

#Detalhes do Setup do Estudo

Modelos machos de camundongos com DMD e camundongos saudáveis controle foram criados e alojados em um ambiente controlado. Os camundongos foram tratados com prednisolona ou um placebo a partir de 7 semanas de idade. Seus pesos corporais foram monitorados, e após uma semana de recuperação, testes comportamentais foram realizados.

O desempenho nos testes foi impactado pela eficácia reduzida dos pellets ao longo do tempo. Os pesquisadores analisaram os resultados comportamentais, focando principalmente nos níveis de ansiedade, preferências sociais e memória.

#Testes Comportamentais Realizados

#Caixa Escura e Clara

Neste teste, os camundongos foram colocados em uma caixa com um lado claro e um lado escuro. Eles foram monitorados para ver quanto tempo passaram explorando a área iluminada. Menos tempo na área clara sugere maior ansiedade. Os resultados mostraram que os modelos de camundongo com DMD passaram significativamente menos tempo na luz do que os camundongos saudáveis, indicando que estavam mais ansiosos. O tratamento com corticosteroides parecia levar a uma leve exploração maior da área clara durante visitas específicas.

#Teste de Campo Aberto

Os camundongos foram colocados em um grande espaço aberto e suas atividades foram rastreadas. O foco principal era ver o quanto eles se moviam e quão perto ficavam das paredes do campo. Os resultados indicaram que os camundongos tratados se moveram menos e ficaram próximos das paredes, o que é comum em comportamentos ansiosos. No entanto, essa atividade mais baixa também poderia ser resultado da perda de peso experimentada pelos animais tratados.

#Teste de Interação Social

Os camundongos tinham a opção de interagir com um objeto ou outro camundongo. O foco era ver se os camundongos preferiam interação social. Os resultados mostraram que os camundongos com DMD preferiam interagir com o outro camundongo, mas o tratamento com corticosteroides não mudou esse comportamento.

#Maze de Barnes

O maze de Barnes testou aprendizado e memória espacial. Os camundongos foram colocados em um labirinto com uma caixa de fuga escondida. Eles tinham que aprender onde encontrar a saída. Os resultados indicaram que não houve diferenças em como os vários grupos de camundongos aprenderam ou lembraram o layout do labirinto, independentemente do tratamento.

#Conclusão

Em resumo, o estudo encontrou efeitos mínimos ou nulos do tratamento com corticosteroides no comportamento em modelos de camundongo com DMD. Uma leve diminuição na ansiedade foi observada em um teste, mas isso não foi consistente em todas as medições. Além disso, o tratamento não pareceu afetar interações sociais ou desempenho de memória.

Essas descobertas são surpreendentes, já que os corticosteroides mostraram influenciar o comportamento em outros modelos. Explicações potenciais para essas discrepâncias incluem as doses específicas usadas, o timing dos testes comportamentais e os efeitos a longo prazo do uso crônico de corticosteroides.

Futuras pesquisas são essenciais para explorar como diferentes estratégias de tratamento podem minimizar os impactos negativos enquanto maximizam os benefícios do uso de corticosteroides no manejo da DMD. Compreender os efeitos a longo prazo e refinar os métodos de tratamento poderia levar a um melhor cuidado para os pacientes com DMD.