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Nova Esperança Contra o MERS-CoV: Miniproteínas Mostram Potencial

Miniproteínas estão sendo criadas pra combater o vírus MERS-CoV de forma eficaz.

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O Coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) é um vírus que pode deixar a galera bem doente, causando problemas respiratórios sérios. Foi visto pela primeira vez na Arábia Saudita em 2012, e o MERS-CoV se dá muito bem em camelos dromedários, às vezes pulando para os humanos. Na maioria das vezes, as pessoas pegam ele pelo contato próximo com esses camelos, mas também pode rolar transmissão de pessoa pra pessoa, principalmente em hospitais.

Quão Ruim é Isso?

De acordo com os relatórios, entre abril de 2012 e agosto de 2024, tiveram 2.622 casos confirmados de MERS ao redor do mundo, com impressionantes 953 mortes. Se você fizer as contas, isso dá uma taxa de mortalidade de cerca de 36%. Parece muita má sorte pra um vírus que começou se dando bem com camelos.

Onde Ele é Encontrado?

O MERS-CoV adora ficar nos camelos da Península Arábica, e ultimamente, também foi visto em humanos na África. Então, parece que tá se espalhando mais do que a gente pensava. Mas, aqui tá a pegadinha-ainda não tem vacinas ou tratamentos aprovados pra isso. É como ir a uma festa e perceber que você é o único sem bebida.

Como o MERS-CoV Infecta as Pessoas?

O jeito que o MERS-CoV entra nas células humanas é por meio de uma proteína espícula na sua superfície. Essa proteína espícula é tipo a chave que abre a porta das nossas células. É o principal alvo da defesa do nosso corpo, e os cientistas tão tentando criar uma vacina baseada nessa proteína traiçoeira.

A Proteína Espícula Explicada

A proteína espícula tem duas partes: S1 e S2. A parte S1 é crucial pra se ligar a um receptor específico nas células humanas, enquanto a parte S2 ajuda o vírus a se fundir com nossas células. É como um parceiro de dança chegando perto o suficiente pra te abraçar. A diferença aqui é que, nos humanos, o receptor tá nas vias aéreas inferiores, enquanto nos camelos tá nas vias aéreas superiores. Isso pode ser por que o MERS é mais severo em humanos, mas se espalha menos facilmente em comparação com os camelos.

Por Que os Cientistas Estão Preocupados?

O MERS-CoV não vai ficar só nos camelos pra sempre. O vírus ainda tá circulando, e há uma chance de que cepas mais contagiosas possam surgir. Isso torna crucial para os cientistas desenvolverem tratamentos eficazes. Uma abordagem promissora é criar miniproteínas-proteínas minúsculas projetadas especificamente pra grudar em partes do vírus como se fossem Velcro.

Criando Miniproteínas

Os pesquisadores começaram a usar modelagem computacional avançada pra criar essas miniproteínas que podem se grudar na proteína espícula do MERS-CoV. Alvejando o domínio de ligação ao receptor (RBD), que é essencial pra entrada do vírus nas células humanas, eles esperam bloquear a entrada do vírus. Pense nisso como bloquear a entrada de um clube onde o vírus quer festejar.

Sucesso Até Agora

Através desse processo de design, os cientistas criaram três candidatos a miniproteínas: cb3, cb4 e cb6. Esses pequenos mostraram habilidades promissoras de ligação com a proteína espícula do MERS-CoV. A miniproteína cb3 foi particularmente eficaz, ligando-se fortemente a apenas 3,7 nM de concentração. É como pegar um peixinho pequeno com uma rede bem resistente.

Testando Elas

A próxima etapa foi testar essas miniproteínas pra ver como elas poderiam Neutralizar várias variantes do MERS-CoV. Das três, só a cb3 mostrou a força necessária pra derrubar o vírus. Ela conseguiu neutralizar amplamente diferentes cepas do MERS-CoV, embora tenha sido um pouco menos eficaz contra uma variante específica.

Tornando Isso Ainda Melhor

Percebendo o potencial das miniproteínas homotriméricas-basicamente miniproteínas que podem se unir pra formar uma multidão maior-os pesquisadores trabalharam pra aumentar sua eficácia. Eles criaram versões multivalentes da cb3 que podiam se agarrar simultaneamente a várias proteínas espículas do vírus, como um time esportivo ganhando junto pra marcar um gol.

Os Resultados

As versões aprimoradas da cb3 mostraram pelo menos dez vezes mais poder neutralizante do que a versão de proteína única. É como transformar um único super-herói em uma liga inteira deles.

Estabilidade É Importante

Pra qualquer tratamento ser prático, ele precisa ser estável o suficiente pra durar durante o armazenamento e transporte. Os cientistas testaram a estabilidade da miniproteína modificada chamada nSB175_cb3 após liofilização (uma forma chique de dizer "secagem a frio"). Eles descobriram que ela ainda era eficaz mesmo depois de ser congelada e descongelada. Então, não é só uma carinha bonita; é confiável também!

Como Funciona?

Os dados estruturais revelaram que a miniproteína cb3 se liga à proteína espícula do MERS-CoV de uma maneira que bloqueia o vírus de se conectar ao receptor humano que ele normalmente mira. É como colocar um segurança na porta pra evitar visitantes indesejados.

Testes no Mundo Real em Ratos

Mas os cientistas não pararam por aí. Eles queriam ver se a nSB175_cb3 poderia realmente proteger contra o MERS-CoV em um organismo vivo. Usaram ratos para esses experimentos. Quando os ratos receberam a miniproteína um dia antes de serem expostos ao vírus, eles não mostraram perda de peso e tiveram cargas virais significativamente mais baixas do que os ratos de controle. Foi como dar a eles o escudo definitivo!

A Visão Geral

O potencial da nSB175_cb3 é significativo, especialmente considerando a ameaça contínua do MERS-CoV. O objetivo não é apenas responder a uma pandemia uma vez que ela comece, mas estar preparado pra isso antes. A melhor estratégia envolve ter tratamentos prontos e à espera, como seus lanchinhos favoritos pra uma noite de filme.

Conclusão

Na luta contra o MERS-CoV, a miniproteína nSB175_cb3 mostra grande promessa. Ela pode bloquear proativamente o vírus, pode ser estável pra transporte fácil e é eficaz contra várias variantes. Para a preparação futura contra pandemias, desenvolver esses tratamentos com antecedência pode salvar muitas vidas. Então, enquanto não conseguiremos eliminar os vírus de uma vez por todas, com certeza podemos nos preparar pra dar uma boa resistência a eles. Agora, quem tá pronto pra entrar nessa luta?

Fonte original

Título: Designed miniproteins potently inhibit and protect against MERS-CoV

Resumo: Middle-East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) is a zoonotic pathogen with 36% case-fatality rate in humans. No vaccines or specific therapeutics are currently approved to use in humans or the camel host reservoir. Here, we computationally designed monomeric and homo-oligomeric miniproteins binding with high affinity to the MERS-CoV spike (S) glycoprotein, the main target of neutralizing antibodies and vaccine development. We show that these miniproteins broadly neutralize a panel of MERS-CoV S variants, spanning the known antigenic diversity of this pathogen, by targeting a conserved site in the receptor-binding domain (RBD). The miniproteins directly compete with binding of the DPP4 receptor to MERS-CoV S, thereby blocking viral attachment to the host entry receptor and subsequent membrane fusion. Intranasal administration of a lead miniprotein provides prophylactic protection against stringent MERS-CoV challenge in mice motivating future clinical development as a next-generation countermeasure against this virus with pandemic potential.

Autores: Robert J. Ragotte, M. Alejandra Tortorici, Nicholas J. Catanzaro, Amin Addetia, Brian Coventry, Heather M. Froggatt, Jimin Lee, Cameron Stewart, Jack T. Brown, Inna Goreshnik, Jeremiah N. Sims, Lukas F. Milles, Basile I.M. Wicky, Matthias Glögl, Stacey Gerben, Alex Kang, Asim K. Bera, William Sharkey, Alexandra Schäfer, Ralph S. Baric, David Baker, David Veesler

Última atualização: 2024-11-04 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.03.621760

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.03.621760.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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