Mutação Genética na Demência Frontotemporal

Mutações Genéticas são causas super importantes de vários tipos de Demência Frontotemporal (FTD). Cerca de 30% desses casos mostram um padrão autossômico dominante, o que significa que a condição pode ser passada de geração pra geração. Em muitos casos, uma mutação acontece em um dos três genes específicos: proteína tau associada ao microtúbulo (MAPT), progranulina (GRN) ou quadro de leitura aberto do cromossomo 9 (C9orf72). Entre os diferentes tipos de FTD, a demência frontotemporal variante comportamental (bvFTD) tem uma chance maior de estar ligada a uma mutação genética em comparação com outras síndromes. Já a afasia progressiva primária (PPA), principalmente a variante semântica da PPA (svPPA) e a Demência Semântica (SD), mostra uma prevalência bem menor de mutações genéticas. Na verdade, só cerca de 2–7% das pessoas com SD ou svPPA têm um forte histórico familiar de demência.

Essa discussão tem duas partes principais: primeiro, uma avaliação detalhada de dois novos casos de SD e seus gêmeos idênticos; segundo, uma revisão de indivíduos diagnosticados com SD ou svPPA que têm uma mutação genética relacionada à FTD e um histórico familiar documentado.

#Estudos de Gêmeos e Sua Importância

Estudos com gêmeos dão uma visão valiosa sobre os efeitos da genética e do ambiente em doenças como a demência. Para gêmeos idênticos, ter a mesma composição genética permite que os pesquisadores vejam como diferentes experiências de vida ou fatores ambientais podem influenciar o desenvolvimento e a progressão de uma condição. Em estudos anteriores, os pesquisadores descobriram que gêmeos idênticos costumam mostrar sintomas e resultados de imagem cerebrais semelhantes relacionados a mutações genéticas que causam demência.

Um estudo encontrou que um par de gêmeos idênticos com mutações em GRN tinham resultados clínicos e de imagem cerebral consistentes. No entanto, a presença de doenças como Alzheimer ou Parkinson em um gêmeo nem sempre indica a mesma condição no outro, mostrando que outros fatores também desempenham um papel no desenvolvimento dessas desordens.

PPA relacionada a C9orf72 e MAPT é rara. A causa genética mais comum da PPA são as mutações de GRN, mas essas geralmente se manifestam com características linguísticas diferentes dos sintomas claros encontrados em SD ou svPPA. Algumas pessoas com um caso aparentemente espontâneo de PPA, incluindo SD e PPA variante não fluente, podem ainda assim carregar mutações, mas seus sintomas podem não se alinhar com as apresentações típicas.

Essa revisão tem como objetivo comparar as características daqueles diagnosticados com SD ou svPPA e mutações relacionadas com aqueles que têm formas esporádicas dessas desordens.

#Relatos de Casos de Gêmeos Idênticos

Os dados para esses casos foram coletados sob um protocolo de pesquisa específico aprovado por um comitê de ética local. Ambos os gêmeos afetados consentiram em participar da pesquisa antes de experimentar um declínio cognitivo grave. Os irmãos gêmeos saudáveis também participaram das avaliações.

#Caso A

Uma pessoa na casa dos 60 anos visitou uma Clínica de Neurologia por causa de dificuldades em nomear objetos e pessoas. Especificamente, ela tinha dificuldade em lembrar os nomes relacionados a um hobby favorito. O histórico médico da pessoa estava normal, exceto por uma leve hipertensão. O irmão gêmeo idêntico foi relatado como saudável, sem problemas cognitivos nos pais.

Um neurologista inicialmente diagnosticou essa pessoa com SD e fez um encaminhamento para um centro especializado em FTD. Avaliações posteriores confirmaram uma anomia significativa, que é uma dificuldade severa em nomear objetos. Ela teve um desempenho ruim em vários testes de linguagem, demonstrando tanto dificuldades de linguagem receptiva quanto expressiva. Apesar desses desafios, áreas não linguísticas como atenção e memória permaneceram intactas durante a avaliação inicial.

Nos anos seguintes, a família notou mudanças graduais nessa pessoa, incluindo leves dificuldades em tarefas domésticas e mudanças comportamentais notáveis. Após dois anos, suas pontuações cognitivas haviam caído significativamente. No quarto ano, a pessoa havia perdido a capacidade de falar e precisou de ajuda com atividades diárias.

#Irmão Gêmeo Saudável do Caso A

Depois de muitos anos, o gêmeo saudável foi convidado a fazer testes cognitivos e imagens cerebrais no centro especializado em FTD. Ele obteve altas pontuações nas avaliações cognitivas, revelando que não havia problemas com memória, linguagem ou estrutura cerebral.

#Caso B

Outra pessoa na casa dos 60 anos foi encaminhada para o mesmo centro após dois anos de declínio notável da memória, especialmente relacionado ao esquecimento de nomes e dificuldades em entender enredos de programas de TV. Apesar de alguma ansiedade e depressão leve, essa pessoa ainda conseguia lidar com tarefas diárias.

As avaliações cognitivas iniciais mostraram apenas leve comprometimento, mas com o tempo, suas pontuações caíram, sinalizando dificuldades crescentes de linguagem e memória. Ela teve problemas em reconhecer rostos e nomear objetos durante os testes, indicando uma perda semântica significativa.

#Irmão Gêmeo Saudável do Caso B

O gêmeo saudável do Caso B passou por testes cognitivos e uma ressonância magnética estrutural logo após seu irmão. Ele apresentou uma função cognitiva e estrutura cerebral completamente normais. Nenhum sinal de distúrbios cognitivos ou comportamentais foi relatado pelos familiares.

#Revisão de Casos Genéticos

Para entender mais sobre SD e svPPA ligados a mutações genéticas, os dados foram tirados de uma iniciativa de pesquisa internacional que incluía múltiplos centros de pesquisa. Todos os participantes deram seu consentimento para o estudo.

Um pequeno número de pacientes com mutações genéticas foi classificado como tendo svPPA, e esses indivíduos passaram por avaliações clínicas abrangentes semelhantes às dos casos esporádicos. A comparação entre esses casos genéticos e uma amostra esporádica revelou diferenças interessantes nas características cognitivas e clínicas.

#Análise Estatística

Uma abordagem estatística foi usada para comparar o desempenho dos casos genéticos com o grupo esporádico. Tamanhos de efeito e outras métricas relevantes foram calculados para ver como as características de cada grupo diferiam. Alguns pacientes apresentaram comprometimentos cognitivos significativos, especialmente em áreas tipicamente associadas a dificuldades de linguagem.

#Descobertas das Revisões de Casos

A revisão incluiu 20 publicações relatando casos familiares ou genéticos de SD/svPPA. A maioria desses casos envolveu mutações no gene MAPT, com uma idade de início notável. A maioria das pessoas experimentou déficits semânticos como seu primeiro sintoma, e a imagem cerebral frequentemente mostrava atrofia característica nos lobos temporais.

Históricos familiares foram avaliados através de uma pontuação Goldman modificada, indicando a força de quaisquer ligações genéticas à FTD ou condições relacionadas. Pontuações altas sugeriam um forte histórico familiar, enquanto pontuações mais baixas indicavam nenhuma ligação familiar clara.

#Diferenças entre Casos Genéticos e Esporádicos

A revisão mostrou diferenças-chave entre os casos genéticos e aqueles classificados como esporádicos. Casos genéticos apresentaram comprometimentos inesperados, como dificuldades na fluência da fala e da linguagem. Por outro lado, alguns comprometimentos comuns vistos em casos esporádicos não estavam presentes no grupo genético, como a preservação da compreensão de frases ou a ausência de dificuldades de leitura.

Análises adicionais mostraram que pacientes genéticos também estavam significativamente comprometidos em tarefas que mediam a recuperação de palavras e a compreensão, mas se saíram melhor em comparação com casos esporádicos em tarefas como o Teste de Nomeação de Boston. Isso sugere que, embora os pacientes genéticos tivessem dificuldades em algumas áreas, eles mantinham certas habilidades que foram menos afetadas do que nos casos esporádicos.

#Limitações da Revisão

Existem várias limitações nessa análise. Um pequeno conjunto de casos genéticos foi examinado, e informações clínicas detalhadas para alguns indivíduos estavam faltando. A revisão sistemática também enfrentou desafios para distinguir entre casos genéticos e esporádicos devido a diferenças nos métodos de avaliação e variações nos critérios diagnósticos.

#Conclusão

A análise combinada de relatos de casos e dados genéticos indica que SD e svPPA geralmente surgem de forma esporádica, com mutações genéticas presentes apenas em um pequeno subconjunto de casos. As descobertas destacam o complexo jogo de fatores genéticos e ambientais na progressão da demência. Mais pesquisas são necessárias para explorar esses fatores e entender melhor as variações observadas nas formas genéticas e esporádicas dessas condições.