Cambiamenti Genetici e i Loro Impatti Nascosti

Molte persone portano certe modifiche genetiche chiamate varianti di perdita di funzione previste (pLoF). Queste modifiche si verificano in geni noti per causare gravi disturbi genetici quando ci sono cambiamenti importanti in entrambe le copie del gene. Normalmente, queste varianti non dovrebbero apparire frequentemente nella popolazione adulta generale, specialmente nei geni legati a disturbi dello sviluppo severi nei bambini. Tuttavia, studi mostrano che un numero significativo di individui nel UK Biobank (UKB), che è un grande database di informazioni sanitarie, ha queste varianti pLoF in geni correlati ai disturbi dello sviluppo, ma pochissimi di questi individui sono stati effettivamente diagnosticati con tali disturbi.

Ci sono diverse possibili ragioni per questa scoperta sorprendente. Una possibilità è che altri fattori genetici o ambientali possano attenuare l'impatto di queste varianti. Questo significa che il grado in cui una variante porta a un disturbo, noto come penetranza, potrebbe essere sovrastimato in base alle famiglie colpite dal disturbo. Un'altra ragione potrebbe essere che alcune varianti pLoF non causano realmente problemi. Questo potrebbe succedere se le varianti non sono realmente problematiche (falsi positivi tecnici) o se esistono in uno stato misto (varianti mosaico). Inoltre, alcune varianti potrebbero essere compensate da altri processi nel corpo che mantengono la normale funzione genica.

#Analisi delle posizioni delle varianti

Per saperne di più, i ricercatori hanno analizzato le posizioni delle varianti pLoF nei geni utilizzando dati di sequenziamento dell'esoma dal UKB, che include un gran numero di individui. Hanno esaminato tutte le varianti codificanti (variazioni nel DNA che influenzano la produzione di proteine) e le hanno ordinate in base al loro impatto, concentrandosi su tre tipi principali: sinonimi (nessun effetto), missense (cambiamenti minori) e varianti pLoF.

Utilizzando metodi statistici, hanno raggruppato i geni in base a come queste varianti erano dislocate nel gene. Hanno scoperto che mentre alcuni geni avevano varianti distribuite uniformemente, altri mostravano schemi distinti. In questi geni, alcune aree avevano poche o nessuna variante pLoF, mentre altre ne avevano molte. Questo processo di clustering li ha aiutati a identificare 1.460 geni che mostrano queste interessanti variazioni nelle posizioni pLoF.

#Importanza della distribuzione non uniforme

Lo studio ha trovato che le varianti pLoF tendono a essere distribuite in modo non uniforme in certi geni, specialmente quelli associati a disturbi genetici dominanti. Tra i geni legati ai disturbi dello sviluppo, circa il 41% di quelli con varianti pLoF aveva queste varianti concentrate in certe aree piuttosto che disperse. Questo contrasta nettamente con altri tipi di cambiamenti genetici, come le varianti missense, che mostravano distribuzioni più uniformi.

Inoltre, schemi simili sono stati osservati in geni legati a malattie che insorgono in età adulta, come i tumori e le malattie cardiache. Anche se questi geni spesso avevano meno varianti pLoF in generale, la distribuzione non uniforme era significativa e indicava ulteriormente che alcune regioni in questi geni potrebbero tollerare cambiamenti genetici senza portare a malattie.

#Confronto con dati clinici

Quando i ricercatori hanno esaminato un altro set di dati da un database clinico chiamato ClinVar, che registra le varianti genetiche associate a malattie, hanno notato differenze interessanti. In una piccola frazione di geni con varianti note che causano malattie, la maggior parte era distribuita uniformemente in ClinVar mentre mostrava schemi non uniformi nel UKB.

Per alcuni geni ben studiati, entrambi i set di dati mostravano schemi simili, suggerendo che le posizioni delle varianti possono influenzare se portano a problemi di salute. Tuttavia, alcuni geni avevano varianti pLoF distribuite uniformemente in un set di dati ma non nell'altro, portando i ricercatori a ipotizzare che queste differenze potrebbero essere dovute a vari fattori genetici e ambientali che influenzano come queste varianti si esprimono negli individui.

#Meccanismi dietro gli effetti delle varianti

Per spiegare perché alcune varianti dannose non portano a sintomi, i ricercatori hanno esaminato come prodotti genici alternativi e processi potrebbero mitigare gli effetti di queste varianti. Ad esempio, alcuni geni producono diverse versioni di proteine a seconda di quali parti del gene sono attive.

In alcuni casi, sono state trovate varianti pLoF benigne in sezioni di geni che non sono utilizzate in tutte le forme proteiche. Ad esempio, nel gene TP63, specifiche varianti localizzate in sequenze iniziali non erano parte della versione attiva che impatta la funzione. Questo significa che gli individui con queste varianti potrebbero non affrontare problemi di salute.

Altri geni mostrano livelli di espressione più alti da diversi prodotti genici, suggerendo che anche con la presenza di varianti dannose, ci può essere abbastanza funzione normale per prevenire la malattia.

#Scoperta di meccanismi di Guadagno di funzione

In modo interessante, alcuni geni mostrano un modello in cui le varianti dannose si trovano alla fine del gene, il che potrebbe indicare un meccanismo diverso in gioco, potenzialmente portando a quello che è noto come guadagno di funzione. Questo significa che in alcuni casi, invece di portare a una perdita di funzione, i cambiamenti potrebbero portare a una funzione potenziata o resistenza alla degradazione usuale, risultando in diversi problemi di salute.

#Conclusioni e implicazioni

La ricerca evidenzia la complessità dietro come le varianti genetiche contribuiscono alle condizioni di salute. Hanno scoperto che molti geni associati a disturbi dello sviluppo hanno realmente regioni che tollerano le varianti pLoF senza portare a malattie. Questa scoperta è cruciale per migliorare i test genetici e la diagnostica clinica.

Identificando geni specifici e i loro schemi di varianti, i professionisti della salute possono interpretare meglio i test genetici ed evitare diagnosi errate che possono derivare dal considerare tutte le varianti come ugualmente dannose. Questo porta a previsioni più accurate dei rischi per la salute basate sui test genetici e aiuta a chiarire quali cambiamenti genetici dovrebbero essere monitorati.

Lo studio sottolinea la necessità di ulteriori ricerche su come la genetica e i loro ambienti interagiscono per influenzare i risultati di salute. Comprendere questi meccanismi può aiutare a sviluppare strategie migliori per gestire e diagnosticare i disturbi genetici.

Attraverso questa ricerca, gli scienziati stanno gettando le basi per una visione più sfumata della variazione genetica e delle sue implicazioni cliniche, avanzando infine gli approcci di medicina di precisione nella sanità.