Modellare le interazioni geniche nella ricerca sull'HIV

Gli scienziati stanno lavorando duro per trovare modi migliori per combattere i virus e proteggere la salute pubblica. Un obiettivo è creare trattamenti che possano fermare le infezioni prima che inizino o ridurne la gravità. Questo è particolarmente importante per i gruppi più a rischio. Tuttavia, una grande sfida è trovare geni specifici che possono essere mirati per questi trattamenti. La ricerca di terapie può richiedere molto tempo e denaro. Quindi, identificare geni promettenti può aiutare a semplificare gli studi di validazione e i trial clinici necessari per terapie efficaci. Studiando questi geni, i ricercatori sperano di scoprire modi comuni in cui i virus infettano le cellule, che potrebbero essere utili anche per altri virus.

Questo articolo discute tre diversi modelli che abbiamo usato per identificare quali geni potrebbero essere utili per il targeting nella lotta contro il Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). L'HIV è un buon obiettivo perché gli scienziati hanno già raccolto molte informazioni su di esso e sui suoi geni. Questo facilita la ricerca di come il virus interagisce con i geni umani.

#Interazioni Geni e Loro Importanza

Per capire meglio come interagiscono i geni, abbiamo esaminato l'Epistasi a coppie, ovvero come i geni influenzano la funzione l'uno dell'altro. Abbiamo usato due metodi principali per analizzare queste interazioni.

#Metodo Basato su Grafi

Il primo metodo prevede l'uso di un grande database chiamato Scalable Precision Medicine Oriented Knowledge Engine (SPOKE). Questo database include più di 20.000 geni umani e oltre un milione di tipi di relazioni geniche. Creando una rappresentazione grafica delle connessioni tra questi geni, i ricercatori possono capire meglio come lavorano insieme.

In questo metodo, ogni gene è rappresentato come un vettore, che è un modo per mostrare le informazioni numericamente. Ci siamo concentrati su 356 geni noti per essere correlati all'HIV e abbiamo memorizzato le loro rappresentazioni nel nostro modello. Questo ci ha permesso di analizzare come le coppie di geni interagiscono tra loro.

#Modello Geneformer

Il secondo metodo che abbiamo utilizzato si chiama Geneformer, che è un tipo di rete neurale che ha appreso da un enorme insieme di dati di informazioni sui geni a singola cellula. Questo modello aiuta i ricercatori a capire come diversi geni lavorano insieme e i loro ruoli nell'HIV.

Geneformer classifica anche i geni in base alla loro espressione in diverse cellule. Questa classificazione aiuta a identificare quali geni sono più importanti per distinguere diversi stati cellulari. Abbiamo usato questi geni classificati per creare una comprensione più profonda di come contribuiscono alle interazioni legate all'HIV.

#Validazione dei Nostri Modelli

Per la nostra ricerca, abbiamo confrontato i nostri Modelli Predittivi basandoci su un insieme di dati che contiene informazioni su 63.012 interazioni geniche strettamente legate all'HIV. Questo insieme di dati è stato creato per studiare le interazioni genetiche in dettaglio. Ci siamo concentrati su una sezione specifica di questo insieme di dati che ci consente di categorizzare le coppie di geni in base a se aiutano a sopprimere o migliorare l'HIV.

Usando questi dati, abbiamo impostato una soglia per distinguere tra le due categorie.

#Risultati e Discussione

I nostri modelli predittivi danno una risposta semplice sì o no a se una coppia di geni è collegata alla soppressione o al miglioramento dell'HIV. Abbiamo impostato una soglia basata sulla risposta media, che aiuta a mantenere l'equilibrio tra le due categorie. I modelli mostrano che la maggior parte delle coppie di geni non ha un'interazione significativa, mentre alcune coppie sono collegate alla soppressione dell'HIV.

#Risultati del Modello FastRP

Il primo modello, basato su embedding FastRP utilizzando il database SPOKE, ha raggiunto circa il 70% di accuratezza nel prevedere i risultati. Questo modello categorizza le coppie di geni senza alcuna messa a punto. Nonostante la sua semplicità, ha mostrato potenzialità nell'identificare coppie che potrebbero peggiorare l'HIV.

#Risultati di Geneformer

Il secondo modello, che si basava su embedding Geneformer, ha prodotto previsioni simili con un livello di accuratezza quasi identico. Questo risultato è stato sorprendente, dato che i due metodi hanno impiegato approcci diversi ma hanno prodotto risultati quasi identici.

#Confronto delle Prestazioni dei Modelli

Abbiamo confrontato le prestazioni di entrambi i modelli usando una rappresentazione grafica chiamata curva ROC, che aiuta a capire quanto bene i modelli prevedono i risultati. Anche se entrambi i modelli hanno funzionato bene, Geneformer ha mostrato un leggero vantaggio secondo i risultati.

#Affrontare l'Invarianza dell'Ordine

Una questione chiave che abbiamo affrontato era l'ordine delle coppie di geni nei nostri modelli. La stessa coppia di geni può fornire risultati diversi a seconda dell'ordine in cui vengono presentati. Questa incoerenza può fuorviare la nostra comprensione delle interazioni genetiche.

Per risolvere questo problema, abbiamo implementato una Rete Siamese, progettata per misurare la somiglianza tra le coppie di input indipendentemente dal loro ordine. Questa struttura di rete è utilizzata in vari scenari di apprendimento automatico, compresa la riconoscimento delle immagini e le interazioni proteiche.

#Implementazione della Rete Siamese

La rete Siamese è composta da due rami identici per elaborare le coppie di geni. Questa struttura garantisce che siano considerati sia l'ordine che la simmetria durante l'analisi. Abbiamo scoperto che l'addestramento di questa rete ha migliorato leggermente la nostra precisione predittiva dal 70% a circa il 71%.

Questo nuovo modello ha anche eliminato con successo le incoerenze di previsione che avevamo visto in precedenza, mostrando un perfetto accordo indipendentemente dall'ordine delle coppie di geni.

#Conclusione

In sintesi, abbiamo testato tre diversi modelli per classificare le coppie di geni collegati alla soppressione e al miglioramento dell'HIV. I primi due modelli, utilizzando embedding FastRP e Geneformer, hanno fornito risultati fondamentali solidi. Tuttavia, erano limitati nel catturare le sfumature delle interazioni geniche a causa della loro dipendenza da strutture di input fisse.

L'introduzione della rete Siamese ha portato invarianza dell'ordine all'analisi, migliorando significativamente la coerenza delle previsioni. Questo lavoro sottolinea come i modelli computazionali possono aiutare a comprendere le interazioni tra virus e geni umani, aprendo la strada a terapie più efficaci.

Ora, questi modelli possono essere adattati per altre malattie e potrebbero essere utilizzati in casi in cui i dataset sono scarsi. Abbiamo solo graffiato la superficie con le classificazioni binarie; c’è la possibilità di espandere i modelli per includere classificazioni più complesse per una maggiore accuratezza nella comprensione delle interazioni genetiche.

La nostra ricerca sottolinea l'importanza di utilizzare strumenti computazionali avanzati per accelerare la scoperta di strategie di trattamento efficaci nella lotta contro le infezioni virali.