Come la tubercolosi interrompe la funzione delle cellule immunitarie

La tubercolosi (TB) è un problema di salute serio in tutto il mondo, causando circa 1,6 milioni di morti ogni anno. I batteri responsabili della TB, noti come Mycobacterium tuberculosis (Mtb), hanno sviluppato modi per sfuggire alle difese immunitarie del corpo. Anche se i ricercatori non hanno ancora definito completamente come il sistema immunitario protegga dalla TB, è generalmente accettato che un tipo di cellula immunitaria chiamata Th1 giochi un ruolo cruciale nel combattere l'infezione producendo una sostanza nota come IFN-γ, che aiuta ad attivare altre cellule immunitarie come i macrofagi.

Per combattere efficacemente la TB, il corpo ha bisogno di cellule immunitarie forti chiamate Cellule Dendritiche (DC) che possono migrare verso i linfonodi e attivare la risposta immunitaria. Tuttavia, Mtb può disturbare le funzioni di queste DC, rendendo difficile per il corpo sviluppare una forte risposta immunitaria contro l'infezione. Per esempio, studi precedenti hanno indicato che le DC esposte a Mtb faticano a presentare antigeni correlati alla TB alle cellule T, fondamentale per una corretta risposta immunitaria. Inoltre, queste DC infette hanno problemi a migrare verso i linfonodi, cosa critica per attivare il sistema immunitario. Nonostante queste scoperte, i processi specifici e le molecole che causano questi problemi nelle DC rimangono poco chiari.

#Metabolismo delle Cellule Dendritiche

Il movimento delle DC verso i linfonodi richiede vari cambiamenti a livello cellulare e molecolare. Il modo in cui le DC ottengono energia, noto come il loro stato metabolico, è complesso e può cambiare in base a fattori come la loro origine, sviluppo e l'ambiente circostante. Gli studi suggeriscono che quando le DC rilevano patogeni come Mtb, una proteina chiamata fattore di inducibilità dell'ipossia-1α (HIF-1α) aumenta la loro produzione di energia attraverso un processo chiamato Glicolisi. Questo aumento di energia aiuta le DC a svolgere meglio i loro ruoli, come produrre IL-12, un segnale che attiva altre cellule immunitarie, e muoversi dove sono necessarie.

È interessante notare che, mentre HIF-1α promuove alcune funzioni nelle DC, può anche attenuare l'infiammazione in altri contesti. Il ruolo di HIF-1α sembra variare tra i diversi tipi di DC, e molti studi precedenti si sono concentrati su modelli animali piuttosto che sulle DC umane. Di recente, tecniche avanzate hanno rivelato che varie fasi dello sviluppo delle DC e differenze nel loro funzionamento sono legate a profili metabolici unici. Comprendere il metabolismo delle DC in risposta all'infezione da Mtb è cruciale perché queste cellule sono essenziali per la risposta del corpo alla TB.

#Effetto dell'Ambiente TB sulle Cellule Immunitarie

La ricerca ha mostrato che l'ambiente creato dall'infezione da TB può ostacolare l'attività di HIF-1α, portando a una ridotta produzione di energia e funzioni antibatteriche nei macrofagi, un altro tipo di cellula immunitaria. L'attivazione di HIF-1α è legata a un miglior controllo di Mtb nelle fasi iniziali dell'infezione in modelli murini, suggerendo che questa proteina gioca un ruolo significativo nella risposta immunitaria contro la TB. Dato l'importante ruolo di HIF-1α nella regolazione dell'attività delle DC e dell'infiammazione, si solleva la possibilità che HIF-1α possa influenzare anche come le DC rispondono a Mtb e iniziano la risposta immunitaria.

In studi recenti, gli scienziati hanno scoperto che quando le DC incontrano Mtb, il loro metabolismo cambia in modo significativo. In particolare, testando le DC derivate da Monociti umani (Mo-DC), i ricercatori hanno scoperto che sia Mtb vivo che irradiato portano a un aumento del consumo di glucosio e della produzione di lattato, indicatori noti di glicolisi aumentata. Ulteriore indagine ha rivelato che l'esposizione a Mtb ha anche aumentato i livelli di HIF-1α e di un'altra enzima legata alla glicolisi. Questo indica che Mtb altera i processi metabolici delle DC.

#Cambiamenti nella Funzione Cellulare e Mitocondriale

Studiano i mitocondri, le unità produttrici di energia delle cellule, i ricercatori hanno trovato che l'esposizione sia a Mtb vivo che irradiato ha portato a un aumento della massa e delle dimensioni mitocondriali in alcune DC. Tuttavia, le DC direttamente infettate con Mtb vivo hanno mostrato una massa mitocondriale ridotta, suggerendo che mentre i cambiamenti dell'attività metabolica sono comuni in risposta a Mtb, gli effetti sui mitocondri possono differire in base al tipo di esposizione.

Ulteriore analisi ha rivelato che quando i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata SCENITH, potevano osservare come le DC si aggiustassero metabolicamente a livello di singola cellula. Questo ha dimostrato che le DC esposte a Mtb si affidano meno a un processo chiamato fosforilazione ossidativa (OXPHOS) per energia e hanno una maggiore capacità glicolitica. In particolare, hanno misurato come le DC rispondessero a inibitori della produzione di energia e hanno trovato che la capacità glicolitica aumentava dopo l'esposizione a Mtb, spostando la produzione di energia delle DC lontano da OXPHOS.

#Il Ruolo dei Recettori Toll-Like

Mtb viene riconosciuto dal sistema immunitario attraverso specifici recettori noti come recettori Toll-like (TLR), in particolare TLR2 e TLR4. Bloccando questi recettori, i ricercatori hanno scoperto che TLR2 è fondamentale per attivare la glicolisi nelle DC dopo l'esposizione a Mtb. Ciò significa che l'interazione di TLR2 con Mtb è necessaria affinché le DC inizino la loro via glicolitica, vitale per la loro funzione. Quando TLR2 è stato inibito, la produzione di lattato, il consumo di glucosio e i livelli di HIF-1α sono diminuiti, suggerendo che TLR2 gioca un ruolo essenziale nei cambiamenti metabolici osservati nelle DC quando incontrano Mtb.

#Maturazione delle DC e Attivazione delle Cellule T

Per valutare come la glicolisi influisca sulla maturazione delle DC, i ricercatori hanno inibito l'attività di HIF-1α utilizzando farmaci specifici. Hanno scoperto che bloccando HIF-1α si otteneva una diminuzione della produzione di lattato e dell'assunzione di glucosio nelle DC, ma questi cambiamenti non influenzavano la vitalità delle cellule. Anche se l'inibizione di HIF-1α riduceva alcuni marcatori di attivazione sulle DC, non bloccava la loro capacità di stimolare le cellule T CD4+ in laboratorio. Questo suggerisce che, mentre HIF-1α è essenziale per la maturazione delle DC, potrebbe non influenzare direttamente la capacità di queste cellule di attivare le cellule T in determinate condizioni sperimentali.

#Proprietà Migratorie delle Cellule Dendritiche

Data l'importanza critica della migrazione delle DC nella risposta immunitaria, i ricercatori hanno esaminato come HIF-1α e la glicolisi influenzassero il movimento delle DC in risposta alla stimolazione da Mtb. I loro esperimenti hanno mostrato che bloccando HIF-1α o la glicolisi si comprometteva la capacità delle DC di migrare verso una proteina di segnalazione che attira le cellule immunitarie, nota come CCL21. Esperimenti utilizzando saggi di migrazione tridimensionale hanno ulteriormente dimostrato che l'inibizione della glicolisi inibiva il movimento delle DC.

Utilizzando un modello animale, i ricercatori hanno tracciato le DC etichettate con un colorante fluorescente dopo il loro trasferimento nei topi. I risultati indicavano che le DC precedentemente stimulate con Mtb migravano più efficacemente verso i linfonodi rispetto alle DC non trattate o a quelle trattate con inibitori di HIF-1α o glicolisi. Questo rinforza l'idea che la glicolisi mediata da HIF-1α sia cruciale per la migrazione delle DC in risposta a Mtb.

#Cellule Dendritiche Tolerogeniche e i Loro Cambiamenti

Durante la TB cronica, alcune cellule immunitarie possono assumere uno stato più tolerogenico, significando che diventano meno efficaci nell'attivare la risposta immunitaria. I ricercatori hanno indagato se potessero riprogrammare le DC tolerogeniche potenziando le loro attività glicolitiche. Hanno creato DC tolerogeniche trattandole con un farmaco chiamato desametasone prima dell'esposizione a Mtb e hanno scoperto che potenziare HIF-1α in queste cellule migliorava la loro capacità di migrare e rispondere a Mtb.

Negli esperimenti con DC di pazienti TB, i ricercatori hanno scoperto che queste cellule avevano una capacità migratoria ridotta rispetto a quelle dei controlli sani. Stabilizzando l'espressione di HIF-1α in queste DC, i ricercatori hanno ripristinato la loro capacità di migrare in risposta alla stimolazione da Mtb.

#Monociti e il Loro Ruolo nella TB

Lo studio ha esaminato anche i monociti, che sono cellule immunitarie precoci che possono svilupparsi in DC o in altri tipi di cellule immunitarie. I ricercatori hanno trovato che i monociti CD16+ dei pazienti TB mostravano un'attività glicolitica aumentata rispetto a quelli degli individui sani. Questo maggior output di lattato durante la loro differenziazione indicava uno stato metabolico più attivo. Tuttavia, era anche associato a una migrazione e differenziazione peggiori in cellule DC efficaci una volta stimolate da Mtb.

Quando i ricercatori hanno analizzato i livelli di HIF-1α in diverse popolazioni di monociti, hanno notato che le cellule dei pazienti TB avevano espressioni più elevate di questa proteina. Aumentando l'attività di HIF-1α nei monociti sani, hanno scoperto che queste cellule si sviluppavano in DC con capacità migratorie ridotte. Questa scoperta suggerisce che uno stato glicolitico elevato tra i monociti potrebbe portare alla formazione di cellule immunitarie meno efficaci in risposta alla TB.

#Conclusione

Questa ricerca fornisce nuove intuizioni su come la TB influisca sul sistema immunitario, in particolare sul metabolismo e sulla funzione delle cellule dendritiche e dei loro precursori. Il lavoro evidenzia il ruolo importante della glicolisi e di HIF-1α nell'attività migratoria delle DC durante l'infezione da TB e indica potenziali strade per migliorare la risposta immunitaria contro questo patogeno persistente.

Mirando a percorsi metabolici nelle DC, potrebbe essere possibile migliorare l'efficacia dei vaccini e le strategie terapeutiche contro la TB. Comprendere gli aggiustamenti metabolici nelle cellule immunitarie durante l'infezione è essenziale per sviluppare migliori trattamenti e metodi di prevenzione per la TB.