Nuove intuizioni sui trattamenti per il linfoma a grandi cellule anaplastico

Il linfoma anaplastico a cellule grandi (ALCL) è un tipo di cancro che nasce dalle cellule T, parte del sistema immunitario. Questo linfoma è considerato raro e aggressivo, il che significa che può crescere e diffondersi velocemente. Una delle caratteristiche principali dell'ALCL è la presenza di cellule grandi e anomale che esprimono un marcatore chiamato CD30.

#Cambiamenti genetici chiave nell'ALCL

Nel 60-80% dei casi di ALCL, c'è un cambiamento genetico specifico identificato come una traslocazione tra due cromosomi, nota come t(2;5)(p23;q35). Questo cambiamento porta a una fusione di due geni: il chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e la nucleofosmina (NPM1). La combinazione di questi geni crea una nuova proteina, che agisce come un interruttore che attiva certi processi nella cellula, spingendo le cellule T a diventare cancerose.

#Trattamenti attuali per l'ALCL

Per trattare l'ALCL, i medici spesso usano la chemioterapia, un trattamento farmacologico progettato per uccidere le cellule cancerose. Alcune combinazioni comuni includono un regime noto come CHOP, che combina più farmaci. A volte viene usata anche la radioterapia. Per i pazienti il cui cancro non risponde a questi trattamenti iniziali, può essere considerato un farmaco chiamato brentuximab vedotin. Questa è una terapia mirata che si concentra sul marcatore CD30 trovato nelle cellule ALCL.

Nel 2021, un altro trattamento, un tipo di farmaco conosciuto come inibitore della chinasi della tirosina chiamato Crizotinib, ha ottenuto l'approvazione specificamente per il trattamento dell'ALCL positivo per ALK. Nonostante queste opzioni, molti pazienti sperimentano resistenza ai trattamenti. Questo ha spinto i ricercatori a indagare altre potenziali terapie che potrebbero funzionare insieme o al posto della chemioterapia tradizionale.

#Il ruolo degli HDAC nel cancro

Le deacetilasi istoniche (HDAC) sono enzimi che influenzano come i geni vengono espressi nel corpo. Lo fanno rimuovendo gruppi acetile da proteine chiamate istoni che aiutano a impacchettare il DNA. Quando gli HDAC non funzionano correttamente, può portare a problemi nel funzionamento dei geni, contribuendo a vari tipi di cancro, incluso l'ALCL.

Nell'ALCL, alcuni geni che promuovono la morte cellulare possono essere silenziati a causa dell'attività degli HDAC. Questo significa che le cellule cancerose possono sopravvivere più a lungo di quanto farebbero normalmente. Gli HDAC possono anche influenzare altre proteine coinvolte nelle vie di segnalazione cruciali per lo sviluppo del cancro.

Mantenere livelli adeguati di HDAC è fondamentale per lo sviluppo normale delle cellule T. Questi enzimi aiutano a mantenere l'equilibrio necessario affinché le cellule T maturino correttamente. Se le funzioni degli HDAC vengono interrotte, può influenzare lo sviluppo delle cellule T e portare a tumori.

#Indagare nuove opzioni terapeutiche

A causa delle sfide affrontate dai trattamenti attuali, i ricercatori hanno esaminato gli inibitori degli HDAC come potenziale terapia per l'ALCL. Gli inibitori degli HDAC sono farmaci progettati per bloccare l'azione degli HDAC, permettendo potenzialmente ai geni anti-cancro di riattivarsi. Alcuni di questi inibitori sono già stati approvati per l'uso in altri tumori del sangue, rendendoli candidati promettenti anche per l'ALCL.

Utilizzando topi modificati geneticamente per esprimere il gene di fusione NPM-ALK, i ricercatori hanno potuto studiare gli effetti dell'uso di questi inibitori. I risultati preliminari hanno mostrato che l'amministrazione di inibitori degli HDAC ha ritardato o addirittura fermato la crescita del tumore in alcuni casi.

#Campioni umani e metodi di studio

Per raccogliere più informazioni, sono stati ottenuti campioni di tessuto umano dai pazienti, con il loro consenso. Questi campioni sono stati analizzati per la presenza di HDAC utilizzando un processo chiamato Immunoistochimica. Negli esperimenti di laboratorio, sono stati creati vari modelli murini per comprendere meglio il ruolo degli HDAC.

I ricercatori hanno utilizzato un programma di trattamento specifico per gli inibitori degli HDAC in questi topi e hanno osservato gli effetti sulla crescita tumorale. Inoltre, hanno esaminato i diversi tipi di cellule presenti nei tumori tramite citometria a flusso, una tecnica che consente l'analisi delle caratteristiche fisiche e chimiche delle cellule.

#Gli effetti dell'inibizione degli HDAC

Analizzando i risultati, è diventato chiaro che l'inibizione degli HDAC ha avuto un impatto significativo sullo sviluppo del tumore. I topi trattati con inibitori degli HDAC hanno mostrato un ritardo visibile nella formazione del tumore e anche un aumento del tempo di sopravvivenza rispetto ai topi non trattati.

Curiosamente, l'assenza di determinati HDAC, in particolare HDAC1, sembrava accelerare la linfomagenesi, il processo di sviluppo del linfoma. Questo indicava che HDAC1 gioca un ruolo cruciale nello sviluppo dell'ALCL e che la sua perdita potrebbe avere effetti dannosi. Sono state osservate alcune modifiche strutturali nei tumori dei topi con perdita di HDAC1, evidenziando differenze nell’aspetto dei tumori rispetto a quelli senza l'alterazione.

#Cambiamenti nelle risposte del sistema immunitario

Lo studio ha anche esplorato come la perdita di HDAC influenzasse la risposta del sistema immunitario al cancro. Concentrandosi sui marcatori delle cellule immunitarie, i ricercatori hanno trovato differenze distinte nei profili immunitari dei tumori. I risultati suggerivano che i cambiamenti nei livelli di HDAC potrebbero influenzare il comportamento delle cellule cancerose, specialmente nel modo in cui esprimono certe proteine legate alle funzioni immunitarie.

Alcuni tumori mostravano una presenza maggiore di marcatori associati a malattie più aggressive, suggerendo che la perdita di HDAC1 nelle cellule T potrebbe portare le cellule tumorali a diffondersi più facilmente in altri organi.

#Correlazione tra espressione genica e struttura della cromatina

I ricercatori hanno messo in relazione le loro scoperte sulla struttura della cromatina e sull'espressione genica. Hanno utilizzato tecniche di sequenziamento avanzate per valutare come la cromatina, o la struttura del DNA all'interno delle cellule, rispondesse alla perdita di HDAC1. In particolare, stavano cercando regioni accessibili di DNA che potessero essere collegate all'attività di specifici geni.

Questo approccio ha rivelato che diverse espressioni geniche potevano essere correlate ai cambiamenti nell'accessibilità del DNA nelle cellule cancerose. Ciò ha fornito indicazioni su come l'assenza di HDAC1 potesse portare sia all'attivazione di certi geni che al silenziamento di altri rilevanti per lo sviluppo del cancro.

#Vie oncogeniche nella perdita di HDAC1

Ulteriori indagini hanno evidenziato che la perdita di HDAC1 causava un'iperattivazione di diversi percorsi noti per guidare il cancro. Ad esempio, lo studio ha trovato un'attività aumentata in vari chinasi e molecole di segnalazione legate alla crescita e sopravvivenza delle cellule T. Questi cambiamenti indicavano un modello di crescita tumorale più aggressivo nei topi privi di HDAC1.

#Conclusione

In generale, questa ricerca fa luce sul ruolo dettagliato di HDAC1 e HDAC2 nello sviluppo dell'ALCL. Mostra che, sebbene gli inibitori degli HDAC possano essere promettenti per trattare questa malattia, comprendere l'intero meccanismo dietro le funzioni degli HDAC è cruciale. I risultati evidenziano quanto sia fondamentale HDAC1 nel mantenere la soppressione del cancro nelle cellule T e aprono nuove strade per potenziali terapie mirate a questi percorsi.

Un ulteriore esplorazione di questi nuovi trattamenti potrebbe portare a migliori strategie terapeutiche per i pazienti affetti da ALCL e altri cancri del sangue correlati. La necessità di ricerca interdisciplinare sulla genetica, le risposte cellulari e gli approcci terapeutici rimane essenziale per progredire verso cure per il cancro più efficaci.