Uno studio rivela il ruolo di TMEM106B nella neurodegenerazione

Alcune malattie che comportano l'accumulo di proteine difettose nel cervello sono conosciute come proteino-patie. Questi disturbi possono portare a danni alle cellule cerebrali e sono spesso collegati all'invecchiamento. Le proteine famose che causano questi problemi includono tau, amiloide beta, alfa-sinucleina e TDP-43. Queste proteine sono legate a vari tipi di demenza, come il morbo di Alzheimer (AD), la demenza con corpi di Lewy (DLB) e la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD). Scoperte recenti indicano che la Neurodegenerazione può coinvolgere più proteine problematiche contemporaneamente. Tuttavia, le connessioni tra queste diverse proteine nel cervello non sono completamente comprese. Per migliorare i trattamenti per queste malattie, è necessaria una maggiore comprensione di come queste proteine interagiscono.

TMEM106B è una proteina che ha recentemente attirato l'attenzione per il suo coinvolgimento in diverse malattie neurodegenerative e nel processo di invecchiamento. TMEM106B si trova principalmente nei Neuroni e nelle cellule gliali nel cervello. Svolge un ruolo cruciale nella gestione delle dimensioni e della funzione dei Lisosomi, che sono strutture cellulari che degradano i rifiuti. Cambiamenti nei livelli di TMEM106B sono stati collegati a gravi problemi nei lisosomi delle cellule cerebrali.

Inizialmente, TMEM106B è stata identificata come un fattore di rischio genetico per la FTLD, specialmente in individui con mutazioni in un altro gene chiamato PGRN. Inoltre, specifiche variazioni nel gene TMEM106B sono state collegate a un aumento del rischio di diverse malattie neurodegenerative, incluso il AD e il morbo di Parkinson (PD).

La ricerca ha dimostrato che la disfunzione lisosomiale si verifica in molte malattie neurodegenerative, ma il ruolo esatto dei lisosomi e di TMEM106B nella protezione delle cellule cerebrali dai danni necessita di ulteriori studi. Alcuni studi hanno sottolineato che livelli più elevati di TMEM106B possono peggiorare le condizioni legate ad altre proteine, mentre altre scoperte mostrano che livelli più bassi di TMEM106B possono portare a gravi problemi lisosomali.

Recentemente, tecniche di imaging avanzate hanno rivelato aggregati proteici recentemente identificati nei cervelli di varie malattie neurodegenerative. Questi aggregati consistono principalmente del frammento C-terminale di TMEM106B, che si pensa accumuli nelle cellule cerebrali a causa di problemi nella funzione lisosomiale. Questa aggregazione potrebbe contribuire al danno delle cellule cerebrali in queste malattie. Questo studio si propone di esaminare come l'aggregazione del frammento C-terminale di TMEM106B influisce sulla salute delle cellule cerebrali negli organismi viventi.

#Modello Transgenico di Proteino-patia da TMEM106B Usando C. elegans

Per studiare questo ulteriormente, abbiamo creato un modello specifico usando il vermetto C. elegans. Abbiamo progettato un modello che può esprimere la parte della proteina TMEM106B che tende a formare aggregati. Questo modello ci aiuta a osservare gli effetti dell'aggregazione di TMEM106B sulla salute cerebrale in un organismo più semplice. I nostri risultati mostrano che questi frammenti di TMEM106B portano a vari segni di neurodegenerazione in C. elegans.

#C. elegans come Organismo Modello

C. elegans fornisce un ottimo modello per studiare la neurodegenerazione grazie alla sua trasparenza e al sistema nervoso ben mappato. I vermi sono facili da gestire in laboratorio e replicano certi processi patologici umani, rendendoli ideali per la nostra ricerca.

#Creazione di Ceppi Transgenici

Abbiamo generato diversi nuovi ceppi di C. elegans che esprimono il frammento C-terminale di TMEM106B sotto il controllo di un promotore specifico per i neuroni. Inoltre, abbiamo creato ceppi che esprimono una versione marcata di questo frammento per una visualizzazione più facile. Questo processo ci consente di studiare gli effetti dell'aggregazione di TMEM106B sulla salute neuronale in tempo reale.

#Imaging Vivo di C. elegans

Per visualizzare dove si formano gli aggregati di TMEM106B nei vermi, abbiamo usato la microscopia a fluorescenza. Abbiamo scoperto che gli aggregati di TMEM106B tendono a comparire vicino ai nuclei delle cellule, suggerendo che potrebbero compromettere le funzioni cellulari.

#Disfunzione Neuronale e Comportamento Motorio

Dopo aver creato questi vermi transgenici, abbiamo eseguito vari test per misurare il loro comportamento motorio e la salute neuronale complessiva. Abbiamo esaminato da vicino quanto bene i vermi potessero muoversi, che è un segno di funzione neuronale. I risultati hanno mostrato che i vermi che esprimono frammenti di TMEM106B avevano movimenti significativamente compromessi rispetto ai vermi normali.

#Test di Comportamento - Assay di Dimenare

Nell'assay di dimenare, abbiamo messo i vermi in un liquido e contato quante volte muovono i loro corpi in diverse direzioni. I vermi transgenici hanno mostrato una diminuzione del dimenare, indicando che i frammenti di TMEM106B disturbano le normali funzioni motorie. Questo era evidente anche nelle fasi di sviluppo iniziali, evidenziando l'impatto rapido dell'aggregazione di TMEM106B sulla salute neuronale.

#Misurazione della Perdita Neuronale

Per comprendere meglio gli effetti dell'aggregazione di TMEM106B, abbiamo cercato la perdita di specifici tipi di neuroni, in particolare i motoneuroni GABAergici. Abbiamo scoperto che i vermi transgenici hanno perso un numero significativo di questi neuroni rispetto ai ceppi normali, confermando che l'aggregazione di TMEM106B è dannosa.

#Analisi della Vita

Oltre a misurare il comportamento motorio, abbiamo anche esaminato la durata della vita dei ceppi di vermi. I ceppi di TMEM106B e TMEM106B marcato avevano durate della vita più brevi rispetto ai vermi normali, a supporto dell'idea che gli aggregati proteici hanno un impatto negativo sulla salute complessiva.

#Ruolo della Progranulina nella Proteino-patia da TMEM106B

Dato che variazioni in TMEM106B sono note per influenzare la gravità delle malattie neurodegenerative associate a cambiamenti nel gene PGRN, abbiamo indagato come l'assenza di PGRN influisce sull'aggregazione di TMEM106B e sui suoi effetti sui vermi.

#Test delle Interazioni di PGRN

Abbiamo creato una serie di ceppi che combinano l'espressione di TMEM106B con una perdita di PGRN e misurato il comportamento di questi vermi. Sorprendentemente, la perdita completa di PGRN non ha peggiorato la funzione motoria dei vermi TMEM106B. Questa scoperta suggerisce che l'interazione tra TMEM106B e PGRN potrebbe non essere semplice, e serve ulteriore ricerca per chiarire la loro relazione.

#Modificatori Genetici della Proteino-patia da TMEM106B

Studi precedenti hanno indicato che alcuni geni potrebbero peggiorare o attenuare gli effetti delle proteino-patie legate a tau. Tenendo presente questo, abbiamo testato se geni simili avrebbero influenzato la patologia di TMEM106B nel nostro modello di vermi.

#Test dei Modificatori Conosciuti

Abbiamo esaminato l'impatto di specifiche mutazioni geniche che avevano precedentemente mostrato di migliorare la funzione motoria in altri modelli di proteino-patia. Alcune combinazioni che coinvolgono TMEM106B e questi geni hanno mostrato lievi miglioramenti, ma complessivamente non hanno cambiato significativamente gli esiti associati all'aggregazione di TMEM106B.

#Conclusione: Implicazioni per la Ricerca Futura

Attraverso questo lavoro, abbiamo stabilito un nuovo modello per studiare la neurodegenerazione legata a TMEM106B. Le evidenze suggeriscono che l'aggregazione di TMEM106B è un chiaro contributore alla disfunzione neuronale e al deterioramento. I risultati mostrano il potenziale di TMEM106B per agire come un attore importante nello sviluppo di più malattie neurodegenerative.

In futuro, sarà cruciale esplorare come TMEM106B interagisce con altre proteine problematiche collegate alle malattie neurodegenerative e sviluppare terapie mirate che affrontino queste interazioni.

#Direzioni Future

Questo studio apre varie strade per la ricerca futura. Indagare il ruolo di TMEM106B in diversi contesti neurodegenerativi sarà fondamentale. Inoltre, comprendere i meccanismi sottostanti che portano all'aggregazione di TMEM106B può fornire informazioni importanti per approcci terapeutici mirati a queste proteino-patie.

In sintesi, utilizzando C. elegans per modellare la proteino-patia da TMEM106B, possiamo ottenere approfondimenti più profondi sui percorsi molecolari coinvolti nella neurodegenerazione e lavorare per sviluppare interventi efficaci per le malattie che colpiscono così tante persone in tutto il mondo.