La ricerca rivela fattori chiave dell'ospite per SARS-CoV-2

Da quando è iniziata la pandemia di COVID-19, un virus chiamato SARS-CoV-2 ha infettato più di 775 milioni di persone in tutto il mondo, causando oltre 7 milioni di morti. Altri coronavirus hanno già provocato malattie gravi in passato, come SARS-CoV-1 nel 2003 e MERS nel 2012. Anche dopo che sono stati resi disponibili vaccini e trattamenti per il COVID-19, il SARS-CoV-2 rappresenta ancora un grande rischio per la salute a causa di problemi come la riluttanza delle persone a farsi vaccinare, la distribuzione disuguale dei vaccini e le nuove varianti del virus che sono più brave ad evitare le risposte immunitarie e a diffondersi.

Per combattere meglio il SARS-CoV-2, gli scienziati devono esaminare da vicino come questo virus interagisce con il corpo dell’ospite. Studiare queste interazioni aiuterà ad approfondire la conoscenza del SARS-CoV-2 e a sviluppare trattamenti migliori.

#Che cos'è il SARS-CoV-2?

SARS-CoV-2 è un tipo di virus che appartiene a una famiglia chiamata Coronaviridae. Questa famiglia include virus che hanno uno strato esterno e usano l'RNA come materiale genetico. Le particelle virali sono rotonde e coperte di proteine spike che le aiutano ad attaccarsi e entrare nelle cellule umane. Una volta dentro la cellula, il virus rilascia il suo RNA, che viene poi trasformato in proteine necessarie per la replicazione del virus.

Il virus sfrutta vari componenti cellulari, che aiutano il suo ciclo di vita, incluso un recettore specifico chiamato ACE2 che gli consente di entrare nelle cellule. Studi precedenti usando un metodo chiamato CRISPR hanno aiutato a identificare fattori e vie importanti nelle cellule ospiti necessarie per la replicazione del virus. Tuttavia, molti di questi studi si sono concentrati sulle fasi iniziali del ciclo di vita virale, tralasciando i dettagli su come il virus esce dalle cellule dopo essersi moltiplicato.

#Il nostro approccio alla ricerca

In questo studio, è stato usato un metodo di screening diverso per trovare fattori ospiti coinvolti in ogni fase del ciclo di vita del SARS-CoV-2. I ricercatori hanno utilizzato un tipo di metodo di interferenza dell'RNA (chiamato siRNA) per determinare quali fattori ospiti sono cruciali per l'infezione delle cellule, la replicazione dell'RNA e l'uscita dalle cellule. I risultati di questa ricerca potrebbero influenzare la progettazione di nuovi trattamenti antivirali.

I ricercatori hanno prima utilizzato una specifica linea cellulare chiamata Caco-2 per i loro esperimenti. Questo tipo di cellula esprime naturalmente il recettore ACE2, rendendola adatta per studiare le infezioni da SARS-CoV-2. Mirando a vari geni cellulari con siRNA, potevano vedere come l'inattivazione di specifici geni influenzasse la capacità del virus di replicarsi.

#Risultati dello screening

Lo screening ha identificato un totale di 253 fattori ospiti che aiutano il virus a replicarsi. Inoltre, sono stati notati 81 fattori che sembravano limitare la Replicazione virale. I ricercatori hanno quindi studiato ulteriormente 125 di questi fattori cellulari in dettaglio per confermare i loro ruoli nella replicazione del SARS-CoV-2.

Hanno scoperto che molti dei fattori identificati sono coinvolti in vari processi biologici, come il trasporto delle proteine all'interno della cellula, la regolazione delle risposte immunitarie e il mantenimento delle strutture cellulari. I risultati dello screening hanno messo in evidenza molti fattori importanti nel ciclo di vita del SARS-CoV-2, specialmente quelli coinvolti nella replicazione virale e nell'uscita (il rilascio di nuove particelle virali da cellule infettate).

#Interazione tra fattori ospiti e virus

Il passo successivo ha riguardato la mappatura dei fattori ospiti identificati a specifiche fasi nel ciclo di vita del SARS-CoV-2. I ricercatori hanno scoperto che uno dei fattori ospiti chiave, conosciuto come HSPG2 o Perlecan, gioca un ruolo importante nell'aiutare il virus a entrare nelle cellule. Questo fattore si trova nella matrice extracellulare, la struttura di supporto che circonda le cellule, e interagisce direttamente con la proteina spike del SARS-CoV-2.

Per confermare questa interazione, i ricercatori hanno isolato Perlecan dalle cellule umane e condotto esperimenti che mostrano che la proteina spike si lega a essa. Questo suggerisce che Perlecan potrebbe aiutare il virus ad attaccarsi e a entrare nelle cellule umane, evidenziando ulteriormente il suo ruolo nel processo di infezione.

#Analizzando la replicazione del virus

I ricercatori hanno poi esaminato come i fattori ospiti influenzano diverse fasi del ciclo di vita del SARS-CoV-2, concentrandosi sull'ingresso virale, la replicazione dell'RNA e il rilascio delle particelle. Hanno trovato che diversi fattori impattavano significativamente l'ingresso virale ma non la replicazione dell'RNA virale. Per alcuni fattori ospiti, l'inattivazione ha ridotto la quantità di particelle virali infettive rilasciate dalle cellule.

In totale, hanno identificato 27 fattori ospiti che erano cruciali per le fasi finali del ciclo di vita virale, come il rilascio delle particelle, senza influenzare le fasi iniziali dell'infezione. Tra questi c'erano proteine coinvolte nel traffico delle vescicole, essenziali per spostare le particelle virali appena formate sulla superficie cellulare per il rilascio.

#Potenziali bersagli antivirali ad ampio spettro

Riconoscendo che fattori ospiti simili potrebbero essere essenziali per altri coronavirus, i ricercatori hanno anche testato i fattori identificati contro altri virus correlati come SARS-CoV-1 e MERS. Dai loro test, hanno trovato 17 fattori che sembravano importanti per SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 e MERS. Identificare questi fattori comuni apre la possibilità di sviluppare trattamenti efficaci contro più coronavirus invece di specializzarsi in uno solo.

#Inibizione farmacologica dei fattori ospiti

Lo studio ha ulteriormente esplorato il potenziale di mirare a specifici fattori ospiti come strategia di trattamento. Hanno scoperto un fattore ospite chiamato BIRC2, coinvolto nella regolazione di una via che aiuta il virus a replicarsi. Usando inibitori a piccole molecole noti come Smac mimetici, i ricercatori hanno dimostrato che l'inibizione di BIRC2 riduceva efficacemente la replicazione del SARS-CoV-2 sia in colture cellulari che in modelli murini.

I risultati hanno mostrato che trattare i topi infetti con un inibitore di BIRC2 ha significativamente abbassato la quantità di virus presente nei loro polmoni. Anche se l'uso prolungato di questo trattamento ha causato perdita di peso e ha influenzato la sopravvivenza, questi risultati evidenziano BIRC2 come un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali per il COVID-19.

#Implicazioni per i futuri trattamenti

Questa ricerca sottolinea l'importanza di comprendere come il SARS-CoV-2 interagisce con le cellule ospiti. Identificando senza sforzo fattori chiave dell'ospite per l'ingresso virale, la replicazione e il rilascio, lo studio offre intuizioni preziose che potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti.

Mira a questi fattori ospiti è particolarmente interessante perché potrebbe portare a terapie antivirali ad ampio spettro che possono funzionare contro più coronavirus, aiutando a prepararsi per futuri focolai.

#Conclusione

Lo sforzo di scoprire i fattori ospiti associati al SARS-CoV-2 ha ampliato con successo la conoscenza del suo ciclo di vita e ha indicato potenziali nuove strategie terapeutiche. Concentrandosi sulle interazioni tra il virus e l'ospite, sono state identificate proteine chiave che potrebbero diventare bersagli importanti per i trattamenti antivirali. Mentre gli scienziati continuano a studiare queste interazioni, c'è speranza di sviluppare farmaci efficaci che possano combattere non solo il COVID-19 ma anche altre minacce virali simili.

Questo studio dimostra la necessità di un approccio collaborativo e completo per comprendere le infezioni virali e trovare soluzioni efficaci per gestire e trattare queste malattie.