Nuove scoperte sugli aggregati proteici dell'Alzheimer

La misfolding delle proteine succede quando le proteine non si piegano nella forma giusta, portando a forme dannose chiamate aggregati. Questi aggregati sono legati a diverse malattie, incluso il morbo di Alzheimer (AD). Nell'AD, due forme di proteina, chiamate peptidi amiloide beta (Aβ), in particolare Aβ40 e Aβ42, formano depositi dannosi nel cervello. Questi depositi, noti come Placche amiloidi, possono danneggiare i neuroni e compromettere la funzione cerebrale.

Studi recenti suggeriscono che l'attenzione si sia spostata dal considerare solo le Fibrille Aβ come agenti dannosi al riconoscere l'importanza di strutture più piccole chiamate oligomeri e protofibrille. Gli oligomeri sono piccoli gruppi di molecole Aβ, e si pensa che abbiano un ruolo cruciale nel causare danni nell'AD. Tuttavia, le ragioni per cui questi oligomeri sono limitati in dimensione mentre cluster più grandi possono formare fibrille rimangono poco chiare. Questo comportamento enigmatico potrebbe essere legato a come sono disposte le strutture di oligomeri e fibrille.

Nelle fibrille Aβ, i filamenti proteici sono disposti in modo ordinato in un pattern specifico, permettendo loro di crescere più a lungo. Tuttavia, studi indicano che gli oligomeri Aβ hanno una disposizione più complessa, il che potrebbe spiegare perché non crescono in strutture più grandi come le fibrille. I ricercatori sono particolarmente interessati a capire come si formano e come si comportano gli oligomeri Aβ perché potrebbero essere le forme più tossiche di Aβ.

Mentre la teoria comune, nota come ipotesi della cascata amiloide, suggerisce che le fibrille contribuiscono ai danni neuronali e al declino cognitivo, altre ricerche mostrano un legame più forte tra il declino cognitivo e la presenza di specie Aβ solubili piuttosto che il numero di placche. Inibire la formazione di fibrille non riduce sempre la loro tossicità, suggerendo che sono principalmente gli oligomeri più piccoli e le protofibrille a essere responsabili del danno ai neuroni.

Gli oligomeri Aβ possono disturbare le membrane cellulari, causando danni che portano alla morte cellulare. Possono interagire con vari componenti cellulari in modi imprevedibili, il che aggiunge alla loro potenziale tossicità. Diversi studi indicano che gli oligomeri sono le forme più dannose di Aβ, con numerosi esperimenti che confermano il loro ruolo nella disfunzione neuronale. Nonostante la loro importanza, i dettagli su come si aggregano e contribuiscono alla malattia sono ancora poco compresi.

La ricerca sugli oligomeri Aβ è impegnativa, tuttavia alcune forme di oligomeri hanno mostrato abbastanza stabilità e struttura per uno studio dettagliato. Ad esempio, studi hanno dimostrato che quando la proteina Aβ42 viene trattata in determinate condizioni, possono formarsi oligomeri stabili da 150 kDa, composti principalmente da strutture a β-foglio. Questi oligomeri mostrano caratteristiche uniche che li distinguono dalle fibrille.

Utilizzando tecniche di imaging avanzate, i ricercatori hanno identificato che gli oligomeri Aβ42 da 150 kDa possono organizzarsi in strutture distintive simili a stringhe. Queste stringhe sono diverse dalle normali fibrille amiloidi in termini di dimensione, forma e processo di assemblaggio. Le osservazioni rivelano che queste stringhe possono formarsi e cambiare nel tempo in risposta al loro ambiente, come la presenza di sale o di certe sostanze chimiche.

Negli esperimenti in cui sono stati isolati gli oligomeri Aβ42 da 150 kDa, i ricercatori hanno notato che queste molecole iniziavano rapidamente a formare strutture simili a stringhe. Queste stringhe crescevano nel corso di diversi giorni e potevano variare notevolmente in lunghezza. I ricercatori hanno effettuato vari test per capire come si formavano queste strutture, come potessero essere disturbate e se potessero tornare alla loro forma originale.

Guardando l'influenza di diverse concentrazioni di sale, i ricercatori hanno scoperto che livelli più alti di sale potevano portare alla formazione di strutture a forma di ciambella insieme alle stringhe. Questo risultato suggerisce che l'assemblaggio di queste strutture Aβ possa essere influenzato non solo dalla concentrazione delle molecole ma anche dall'ambiente ionico circostante.

È interessante notare che la formazione di queste stringhe sembra essere reversibile. Quando vengono aggiunti ulteriori sali o certe sostanze chimiche, le stringhe possono parzialmente rompersi, risultando in pezzi più piccoli. I ricercatori hanno anche scoperto che aggiungere più monomeri Aβ42 a un campione dominato da stringhe causava la rottura delle stringhe, il che è contrario a quanto accade con le fibrille, dove monomeri aggiuntivi di solito fanno crescere le fibrille più a lungo.

Utilizzando la crio-microscopia elettronica, i ricercatori hanno esaminato ulteriormente le stringhe e hanno trovato che consistono in più oligomeri Aβ42 raggruppati insieme. La struttura suggerisce che questi assemblaggi oligomerici non sono organizzati nello stesso modo delle fibrille tradizionali, il che aiuta a spiegare perché le loro lunghezze non raggiungono le dimensioni maggiori tipiche delle fibrille amiloidi.

In generale, lo studio di questi oligomeri Aβ42 e delle loro uniche formazioni a stringa fornisce importanti intuizioni sui complessi processi coinvolti nel morbo di Alzheimer. I risultati indicano la possibilità che aggregati più piccoli, come oligomeri e stringhe, possano giocare un ruolo più critico nella malattia rispetto a strutture fibrillari più grandi. Questa comprensione apre nuove strade per la ricerca su come queste molecole interagiscono all'interno del cervello e come possano contribuire agli effetti dannosi osservati nell'Alzheimer.

Nonostante i progressi nella comprensione di queste strutture, rimane fondamentale esplorare i meccanismi esatti dietro l'aggregazione degli oligomeri e come differisca dalla formazione di fibrille. La piccola dimensione degli oligomeri probabilmente consente loro una maggiore mobilità, rendendoli più capaci di interagire con le membrane neuronali, il che potrebbe portare alla creazione di pori e ulteriori danni cellulari.

Per concludere, la ricerca continua sulle strutture e i comportamenti degli oligomeri Aβ è essenziale per sviluppare trattamenti efficaci per il morbo di Alzheimer e potenzialmente altre condizioni neurodegenerative. Una comprensione più chiara di questi processi potrebbe portare a strategie migliori per prevenire o mitigare gli effetti dannosi associati alla misfolding delle proteine e all'aggregazione nel cervello.