Metilazione del DNA e salute delle articolazioni: spunti interessanti
La ricerca rivela come la metilazione del DNA influisca sullo sviluppo della cartilagine e sul rischio di osteoartrite.
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Indice
La formazione degli arti e delle articolazioni umane inizia tra le quattro e le otto settimane dopo il concepimento. In questa fase, i gemelli degli arti crescono e gruppi di cellule si uniscono per formare la Cartilagine precoce che alla fine darà forma alle nostre ossa. Questo processo è guidato da una proteina chiave conosciuta come SOX9.
Man mano che gli arti si sviluppano, le articolazioni si formano attraverso un processo coordinato in cui le cellule nella cartilagine nei futuri punti di articolazione cambiano per creare un gruppo unico di cellule chiamato interzone. Questa interzone dà origine a tutte le parti di un'articolazione matura, inclusa la cartilagine che copre le estremità delle ossa, il rivestimento che produce il liquido articolare, il menisco che funge da cuscinetto e i legamenti che tengono insieme l'articolazione. Per l'articolazione del ginocchio, in particolare, la formazione iniziale della cartilagine inizia intorno alla settima settimana e, entro la ottava settimana, si comincia a formare uno spazio chiaro all'interno dell'articolazione, noto come cavità sinoviale.
Lo sviluppo di arti e articolazioni dipende dal momento preciso dell'attività genica, che è essenziale per costruire i vari tessuti in queste strutture. I geni si accendono e si spengono in modo molto controllato, influenzati da fattori come i cambiamenti nella struttura del DNA, che possono influenzare il loro funzionamento.
Uno dei cambiamenti importanti nel DNA che influisce sull'attività genica è chiamato Metilazione del DNA. La metilazione avviene in siti specifici nel DNA ed è riconosciuta da determinati enzimi che aggiungono un gruppo metile al DNA. Questo processo può solitamente ridurre l'attività dei geni vicini bloccando le proteine che normalmente li attiverebbero. Tuttavia, la relazione tra metilazione e attività genica può essere complessa. A volte, la presenza di metilazione all'interno di un gene può essere associata all'espressione di quel gene.
Osteoartrite e Metilazione del DNA
Lo studio della metilazione del DNA è stato particolarmente rilevante per comprendere l'osteoartrite (OA), che è una delle principali cause di disabilità negli adulti più anziani. L'OA è caratterizzata dalla rottura della cartilagine nelle articolazioni, specialmente nei ginocchi e nelle anche. La ricerca ha dimostrato che ci sono differenze evidenti nei modelli di metilazione del DNA tra articolazioni sane e quelle affette da OA, fornendo spunti su come la malattia si sviluppa e progredisce.
Fattori genetici giocano un ruolo significativo nel rischio di sviluppare OA, contribuendo circa al 30% del rischio nel corso della vita. Combinando i dati sulla metilazione del DNA con studi genetici, i ricercatori hanno identificato connessioni tra marcatori genetici specifici e cambiamenti di metilazione associati al rischio di OA. Questa relazione aiuta a chiarire i processi biologici che contribuiscono alla salute e alla malattia delle articolazioni.
I fattori associati alla forma delle articolazioni e alla loro capacità di sostenere peso influenzano anche il rischio di OA in età avanzata. Inoltre, la composizione stessa della cartilagine gioca un ruolo in quanto bene riesce a gestire lo stress nel tempo. Studi recenti hanno indicato che anche nello sviluppo fetale, cambiamenti genetici ed epigenetici legati al rischio di OA possono essere rilevati, suggerendo che questi meccanismi possano avere effetti che durano per tutta la vita.
Ricerca sullo Sviluppo della Cartilagine Fetale
In uno studio recente, i ricercatori hanno analizzato campioni di cartilagine dal ginocchio in sviluppo di feti umani di età compresa tra 7 e 21 settimane. Hanno cercato di determinare come i modelli di metilazione del DNA cambiano durante questo periodo e come questi modelli si relazionano al rischio di OA più avanti nella vita. L'analisi ha coinvolto un totale di 72 campioni raccolti dalla parte distale del femore, l'osso della coscia.
Hanno trovato cambiamenti significativi nell'Espressione genica man mano che i feti si sviluppavano. Alcuni marcatori importanti per la formazione della cartilagine hanno mostrato un'espressione ridotta, mentre altri coinvolti nella cartilagine matura sono aumentati. Ad esempio, geni come GDF5 e SOX9 hanno diminuito la loro espressione, mentre PRG4, associato alla cartilagine matura, è aumentato.
I ricercatori hanno anche scoperto che la metilazione del DNA variava notevolmente durante lo sviluppo. Hanno identificato migliaia di specifiche regioni nel DNA in cui i livelli di metilazione cambiavano, fornendo spunti su come la cartilagine si forma e matura nel tempo. Questi cambiamenti sono stati categorizzati in diversi gruppi in base a se coinvolgevano un aumento o una diminuzione della metilazione.
Inoltre, hanno osservato che diversi processi biologici erano arricchiti in queste regioni, dimostrando che determinati geni coinvolti nello sviluppo della cartilagine e delle articolazioni erano attivamente regolati durante questo periodo.
Il Ruolo della Cromatina Aperta
Per comprendere meglio la funzione di queste regioni metilate, i ricercatori hanno esaminato come si sovrappongono ad aree di cromatina aperta. Le regioni di cromatina aperta sono parti del DNA che sono più accessibili alla macchina che legge i geni. La presenza di metilazione differenziale in queste aree suggerisce che possano giocare un ruolo attivo nella regolazione dell'espressione genica durante lo sviluppo della cartilagine.
Di tutte le regioni metilate identificate, una porzione significativa si è sovrapposta ad aree di cromatina aperta, evidenziando la loro potenziale importanza nella regolazione genica. I cambiamenti nella metilazione del DNA hanno mostrato di correlarsi con l'espressione di geni vicini, indicando che queste regioni possono fungere da punti di controllo per l'attività genica.
Dimorfismo sessuale nella Metilazione
I ricercatori hanno anche esplorato le differenze nella metilazione del DNA tra campioni di cartilagine maschile e femminile. Hanno identificato specifiche regioni in cui i livelli di metilazione variavano significativamente in base al sesso, con la maggior parte delle differenze che mostrava livelli più elevati di metilazione nelle femmine. Questa scoperta è in linea con altri studi che evidenziano l'importanza del dimorfismo sessuale per comprendere come malattie come l'OA potrebbero colpire in modo diverso uomini e donne.
Meccanismi Epigenetici e Rischi di Osteoartrite
I ricercatori hanno condotto un'analisi approfondita per identificare come i Loci Quantitativi di Tratto di Metilazione del DNA (mQTL) associati al rischio di OA siano attivi durante lo sviluppo della cartilagine. Hanno trovato numerosi mQTL significativi in tutto il genoma, indicando effetti diffusi della variazione genetica sui modelli di metilazione del DNA.
Esaminando come questi mQTL co-occorrono con fattori di rischio genetici noti per l'OA, i ricercatori hanno potuto vedere potenziali connessioni tra i due. Questo suggerisce che alcune influenze genetiche sul rischio di OA potrebbero essere stabilite molto presto nella vita attraverso meccanismi epigenetici.
Conclusione
Questo studio fornisce preziose informazioni sulla natura dinamica della metilazione del DNA durante lo sviluppo della cartilagine umana. Sottolinea l'importanza della regolazione genica nella formazione delle articolazioni e i potenziali effetti a lungo termine che questi processi precoci possono avere sulla salute delle articolazioni man mano che le persone invecchiano.
I risultati enfatizzano la complessità dell'OA e delle sue origini nello sviluppo, suggerendo che i fattori nella prima vita potrebbero giocare un ruolo critico nel plasmare il rischio di malattie articolari più avanti nella vita. La ricerca futura potrebbe esplorare ulteriormente queste connessioni e potenzialmente portare a nuove strategie per prevenire o trattare l'OA comprendendo le sue radici nello sviluppo precoce.
Titolo: Epigenetic mechanisms of osteoarthritis risk in human skeletal development
Estratto: The epigenome, including the methylation of cytosine bases at CG dinucleotides, is intrinsically linked to transcriptional regulation. The tight regulation of gene expression during skeletal development is essential, with [~]1/500 individuals born with skeletal abnormalities. Furthermore, increasing evidence is emerging to link age-associated complex genetic musculoskeletal diseases, including osteoarthritis (OA), to developmental factors including joint shape. Multiple studies have shown a functional role for DNA methylation in the genetic mechanisms of OA risk using articular cartilage samples taken from aged patients. Despite this, our knowledge of temporal changes to the methylome during human cartilage development has been limited. We quantified DNA methylation at [~]700,000 individual CpGs across the epigenome of developing human articular cartilage in 72 samples ranging from 7-21 post-conception weeks, a time period that includes cavitation of the developing knee joint. We identified significant changes in 8% of all CpGs, and >9400 developmental differentially methylated regions (dDMRs). The largest hypermethylated dDMRs mapped to transcriptional regulators of early skeletal patterning including MEIS1 and IRX1. Conversely, the largest hypomethylated dDMRs mapped to genes encoding extracellular matrix proteins including SPON2 and TNXB and were enriched in chondrocyte enhancers. Significant correlations were identified between the expression of these genes and methylation within the hypomethylated dDMRs. We further identified 811 CpGs at which significant dimorphism was present between the male and female samples, with the majority (68%) being hypermethylated in female samples. Following imputation, we captured the genotype of these samples at >5 million variants and performed epigenome-wide methylation quantitative trait locus (mQTL) analysis. Colocalization analysis identified 26 loci at which genetic variants exhibited shared impacts upon methylation and OA genetic risk. This included loci which have been previously reported to harbour OA-mQTLs (including GDF5 and ALDH1A2), yet the majority (73%) were novel (including those mapping to CHST3, FGF1 and TEAD1). To our knowledge, this is the first extensive study of DNA methylation across human articular cartilage development. We identify considerable methylomic plasticity within the development of knee cartilage and report active epigenomic mediators of OA risk operating in prenatal joint tissues.
Autori: Sarah J Rice, E. McDonnell, S. E. Orr, M. J. Barter, D. Rux, A. Brumwell, N. Wrobel, L. Murphy, L. M. Overmann, A. K. Sorial, D. A. Young, J. Soul
Ultimo aggiornamento: 2024-05-06 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.05.05.24306832
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.05.05.24306832.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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