Approfondimenti sulle risposte immunitarie al COVID-19

La pandemia di COVID-19 ha colpito persone ovunque, portando molti a ammalarsi e, sfortunatamente, molti a morire. I sistemi sanitari in tutto il mondo hanno sofferto, con gli ospedali spesso a corto di spazio, soprattutto nelle unità di terapia intensiva. Alcuni gruppi di persone hanno avuto esiti peggiori di altri, evidenziando gravi disuguaglianze sanitarie. Queste differenze nei risultati di salute possono essere attribuite a un mix di fattori sociali e genetici, problemi di salute esistenti e, forse, a come i diversi sistemi immunitari delle persone rispondono al virus.

#Cosa sappiamo sul COVID-19 e il sistema immunitario

All'inizio della pandemia, è diventato chiaro che la gravità della malattia da COVID-19 di una persona dipendeva non solo dal virus stesso, ma anche da come il suo sistema immunitario reagiva. Alcune persone avevano risposte immunitarie eccessivamente aggressive, che potevano portare a malattie gravi e persino alla morte. D'altro canto, altri avevano risposte più equilibrate che li aiutavano a recuperare più facilmente. Tuttavia, non comprendiamo ancora completamente perché avvengano queste differenze, il che evidenzia la necessità di ulteriori ricerche su come il virus interagisce con il sistema immunitario.

Capire come il sistema immunitario reagisce al COVID-19 è anche importante per apprendere malattie come la sepsi. La sepsi è una condizione seria che può essere scatenata da infezioni di batteri, funghi o virus, e non c'è ancora un trattamento specifico per essa. Molti pazienti con COVID-19 che erano gravemente malati rientravano nei criteri per lo shock settico, indicando una significativa disfunzione degli organi.

Ricerche recenti suggeriscono che la maggior parte delle morti legate alla sepsi non deriva dall'Infiammazione iniziale eccessiva, ma da un sistema immunitario soppressato, noto come immunoparalisi indotta dalla sepsi. I trattamenti per i pazienti COVID-19 gravemente malati includevano spesso glucocorticoidi, che sono farmaci che riducono l'infiammazione e sopprimono il sistema immunitario. Tuttavia, per alcuni pazienti, stimolare il sistema immunitario potrebbe essere più appropriato della sua soppressione, rendendo essenziale capire come queste malattie progrediscano per garantire un trattamento adeguato.

Più comprendiamo come il sistema immunitario reagisce al COVID-19, meglio siamo attrezzati per prevedere quali pazienti potrebbero affrontare esiti gravi. Queste informazioni sono cruciali per dare priorità all'assistenza ospedaliera e all'allocazione delle risorse. Sono stati sviluppati sistemi di punteggio clinico, come il 4C Mortality Score, per aiutare a prevedere gli esiti dei pazienti e valutare il rischio.

#Raccolta di dati dai pazienti COVID-19

Il nostro ospedale a Udine, Italia, ha trattato molti pazienti COVID-19, offrendo un'opportunità unica per raccogliere dati estesi sulla malattia. Abbiamo creato un database dettagliato da questa raccolta dati, chiamato registro MANDI, che sta per "Management of Coronavirus Disease In-Hospital Registry". Questo registro ci ha permesso di studiare lo stato immunitario dei pazienti e identificare marcatori specifici, come il pro-adrenomedullin mid-regionale, come indicatori efficaci per prevedere gli esiti.

Abbiamo esaminato vari componenti del sistema immunitario e come potessero riguardare la gravità del COVID-19. La nostra ricerca si è concentrata sui diversi tipi di cellule immunitarie presenti durante l'infezione e ha incluso l'analisi dei test del sangue per i marcatori di infiammazione.

#Comprendere i profili dei pazienti

I dati per la nostra ricerca sono stati raccolti tra marzo 2020 e aprile 2021. Hanno incluso circa 900 pazienti e informazioni varie raccolte al momento del loro primo ricovero. Queste informazioni coprivano dettagli di base come età e problemi di salute esistenti, insieme a misurazioni del sistema immunitario e marcatori di infiammazione.

Nessuno dei pazienti inclusi nel nostro studio era stato vaccinato contro il COVID-19 al momento della raccolta dei dati. Abbiamo anche raccolto informazioni su circa 370 pazienti che non presentavano sintomi come gruppo di confronto. Questo ci ha permesso di vedere come i sistemi immunitari dei pazienti malati differissero da quelli dei sani.

Abbiamo valutato la gravità della malattia da COVID-19 di ciascun paziente utilizzando una scala standardizzata, che ha categorizzato i pazienti in malattia lieve, moderata, grave o critica. Inoltre, abbiamo considerato vari indici per valutare la salute complessiva dei pazienti al momento del ricovero.

#Esaminare la risposta immunitaria e la gravità della malattia

Abbiamo analizzato come il sistema immunitario dei pazienti COVID-19 reagiva in relazione alla gravità della loro malattia. Abbiamo utilizzato la scala standardizzata per categorizzare i pazienti e confrontare le loro risposte immunitarie. I nostri risultati hanno mostrato che il conteggio dei globuli bianchi variava con la gravità della malattia. Curiosamente, mentre il numero di alcune cellule immunitarie come i Monociti sembrava costante tra i diversi livelli di gravità, la loro attività diminuiva con l'aggravarsi della malattia.

Inoltre, il numero di Linfociti diminuiva significativamente nei casi più gravi. Questo suggerisce che conteggi più elevati di globuli bianchi nei pazienti malati derivavano principalmente da un aumento di altri tipi di cellule immunitarie, come i granulociti.

Pattern simili sono emersi per le Citochine, che sono molecole di segnalazione immunitaria. Abbiamo scoperto che tutte le citochine esaminate erano presenti in quantità superiori rispetto agli individui sani, con livelli in aumento man mano che la gravità del COVID-19 progrediva. Questo segue il fenomeno ben noto della "tempesta di citochine", dove citochine eccessive contribuiscono a una grave infiammazione.

Abbiamo anche osservato che tutti i marcatori ematici analizzati, tipicamente associati all'infiammazione sistemica, mostrano concentrazioni più elevate man mano che la gravità della malattia aumenta. Questo indica che i casi di COVID-19 più gravi sono collegati a processi infiammatori più estesi nel corpo.

Sebbene l'età non sembrasse influenzare la gravità del COVID-19 nel nostro gruppo di pazienti, il tempo trascorso tra l'inizio dei sintomi e il ricovero (denominato Δtons) ha giocato un ruolo significativo. I pazienti che cercavano assistenza prima generalmente presentavano forme più lievi della malattia.

#Invecchiamento e risposte immunitarie

Con l'età, le funzioni immunitarie tendono a diminuire, un processo noto come immunosenescenza. Il nostro studio ha esaminato come l'invecchiamento influisce sulle risposte immunitarie nei pazienti COVID-19. Abbiamo notato che, nei pazienti più anziani, il numero di alcune cellule immunitarie diminuiva mentre i loro livelli di attività cambiavano.

Specificamente, il conteggio dei globuli bianchi rimaneva stabile tra i vari gruppi di età, ma i monociti mostravano una leggera diminuzione con l'aumentare dell'età. D'altra parte, i livelli di linfociti diminuivano, particolarmente nei gruppi di età più avanzata. Questo suggerisce che le persone più anziane potrebbero avere risposte immunitarie ridotte.

I livelli di citochine erano costantemente più elevati rispetto a quelli trovati negli individui sani in tutti i gruppi di età. Abbiamo anche notato che i marcatori infiammatori erano elevati tra i pazienti più anziani, in particolare uno chiamato pro-adrenomedullin, che è legato a un'infiammazione cronica che spesso si intensifica con l'età.

#Tempi della risposta immunitaria

I pazienti solitamente arrivano in ospedale circa dieci giorni dopo l'inizio dei sintomi, con alcuni che vengono ricoverati molto prima o dopo di questa media. Questo periodo di tempo (Δtons) può variare notevolmente tra i pazienti, indicando diversi schemi di progressione della malattia.

La nostra analisi ha messo in evidenza tendenze in cui i pazienti ricoverati prima mostrano livelli più alti di marcatori infiammatori e attività immunitaria. Con il passare del tempo, quelli ricoverati più tardi tendevano a mostrare segni di risposte immunitarie in corso, ma con livelli più elevati di possibili danni ai tessuti.

Questi pattern suggerivano che i pazienti con progressione rapida della malattia avevano tipicamente alti livelli di infiammazione all'inizio, mentre quelli i cui sintomi si sviluppavano gradualmente tendevano a mostrare risposte immunitarie più complesse quando venivano finalmente ricoverati.

#Prevedere gli esiti per i pazienti

La forza della risposta di un paziente al virus è fondamentale per determinare il suo esito. Il nostro studio mirava a identificare quali risposte immunitarie potessero prevedere in modo affidabile se un paziente sarebbe sopravvissuto o avesse bisogno di terapia intensiva, che si riferisce all'evento combinato di morte o necessità di intubazione.

Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo utilizzato modelli di regressione logistica per analizzare i dati. Abbiamo confrontato il potere predittivo dei marcatori del sistema immunitario con punteggi clinici consolidati. Abbiamo scoperto che i marcatori associati alla risposta immunitaria, in particolare quelli legati alle citochine, performavano meglio rispetto agli indicatori clinici tradizionali.

Anche all'interno delle valutazioni individuali, diversi marcatori immunitari mostravano un forte potenziale predittivo. Ad esempio, alcune cellule immunitarie e i loro livelli di attività erano associati agli esiti dei pazienti. Tuttavia, le correlazioni più forti si trovavano con i livelli di citochine, in particolare il pro-adrenomedullin, che indica quanto bene le cellule endoteliali funzionano in risposta all'infiammazione.

Combinare vari marcatori immunitari in un unico modello ha ulteriormente migliorato la precisione predittiva. Un modello che includeva i dettagli demografici del paziente, come età e tempo dall'insorgenza dei sintomi, portò a un livello di prestazioni predittive molto elevato.

#Osservazioni basate sui gruppi di pazienti

Abbiamo anche indagato come alcune caratteristiche dei pazienti, come età e tempistiche di ricovero, influenzassero gli esiti. Abbiamo scoperto che prevedere gli esiti per i pazienti oltre i 70 anni era significativamente più difficile, poiché tendono a essere più vulnerabili.

I modelli basati sulle risposte immunitarie mostravano una migliore accuratezza per i pazienti più giovani. Inoltre, per i pazienti ricoverati più di dieci giorni dopo l'inizio dei sintomi, il potere predittivo dei modelli aumentava, riflettendo risposte immunitarie più chiaramente identificabili.

#Pensieri finali

Questo studio ha fornito una visione dettagliata di come il sistema immunitario risponde al COVID-19 nei pazienti prima della vaccinazione. La nostra indagine ha coperto vari tipi di cellule immunitarie, livelli di citochine e marcatori di infiammazione trovati al momento del ricovero in ospedale, permettendoci di presentare un quadro completo della risposta immunitaria.

Abbiamo osservato pattern che mostrano che numeri più bassi di linfociti, funzione compromessa dei monociti e livelli aumentati di citochine erano legati a malattie più gravi e a esiti negativi. I pazienti più anziani mostrano una risposta immunitaria meno efficace con un numero ridotto di tipi di cellule immunitarie, un segno di immunosenescenza.

Inoltre, i nostri risultati suggeriscono che il comportamento della risposta immunitaria nel tempo fosse indicativo della gravità della malattia, evidenziando la necessità di un monitoraggio continuo nelle impostazioni cliniche. Sebbene i livelli di citochine si siano dimostrati i più critici nel prevedere gli esiti, l'integrazione dei dati di citometria a flusso ha fornito approfondimenti più profondi sulla complessità delle risposte immunitarie in gioco.

Sebbene lo studio offra spunti preziosi, ci sono limitazioni, tra cui l'assenza di misurazioni per alcuni gruppi di pazienti e la necessità di ulteriori convalide dei risultati in contesti diversi. Man mano che la nostra comprensione del COVID-19 e della sua gestione continua a svilupparsi, ulteriori ricerche saranno essenziali per confermare e ampliare questi risultati, migliorando infine l'assistenza e le strategie di trattamento per i pazienti.