Comprendere l'Atrofia Muscolare Spinale
Una panoramica dell'atrofia muscolare spinale e del suo impatto sulla funzione muscolare.
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Indice
L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia genetica rara che colpisce la funzione muscolare. Succede quando i neuroni motori nella parte bassa del midollo spinale muoiono, portando a debolezza e a perdita di massa muscolare. Questa condizione è più comune tra le persone di origine europea, colpendo circa 1 su 6.100 a 1 su 11.500 in questo gruppo. Negli altri gruppi, le percentuali sono più basse, ma comunque significative.
Trattamenti per la SMA
Negli ultimi anni ci sono stati progressi nel trattamento della SMA. Nel 2016, la FDA ha approvato un farmaco chiamato nusinersen, che può rallentare la progressione della malattia. Questo è stato seguito dall'approvazione di altri due trattamenti: onasemnogene abeparvovec-xioi nel 2019 e risdiplam nel 2020. L'Amministrazione americana per le Risorse e i Servizi Sanitari (HRSA) ha aggiunto lo Screening per la SMA nel pannello di screening neonatale nel 2018, rendendolo parte dei controlli di routine per tutti i neonati negli USA oggi. Molti paesi stanno anche includendo il test per la SMA nei loro programmi nazionali di screening. Tuttavia, alcune persone potrebbero comunque non essere diagnosticate se nate prima che il test fosse disponibile o se i loro genitori hanno scelto di non farlo.
Come si sviluppa la SMA
La SMA è causata da problemi in una specifica area del gene SMN. Spesso, è dovuta a delezioni o cambiamenti nel gene SMN1 che portano alla sua carenza. Il gene SMN ha due versioni quasi identiche: SMN1 e SMN2. La differenza tra di loro sta in un singolo nucleotide, dove il ‘C’ in SMN1 aiuta a produrre la proteina giusta, mentre il ‘T’ in SMN2 no. Poiché SMN2 non crea abbastanza proteina SMN utile, i neuroni muoiono se non ci sono copie funzionali di SMN1 rimaste. La maggior parte delle persone eredita due copie funzionali di entrambi i geni SMN, ma alcune non ne hanno o ne hanno più di due. Il numero di copie di SMN2 può influenzare la gravità della malattia e la tempestività con cui compaiono i sintomi.
Rilevazione della SMA
Rilevare la SMA implica analizzare i geni SMN. Uno strumento chiamato SMA Finder identifica il numero di letture che sovrappongono un punto specifico in entrambi SMN1 e SMN2. Se non ci sono abbastanza letture che mostrano un ‘C’ in quella posizione, suggerisce che l'individuo non ha copie funzionali di SMN1, portando a una Diagnosi positiva per la SMA.
Sfide nella Rilevazione
A causa delle somiglianze quasi perfette tra SMN1 e SMN2, i metodi standard per analizzare i dati genetici talvolta faticano a mappare accuratamente queste letture. Questo rende difficile usare strumenti tradizionali per diagnosticare la SMA. Per affrontare questo, sono stati sviluppati strumenti specializzati come SMNCopyNumberCaller e Paraphase per analizzare i dati genetici specificamente per la SMA.
Ricerca e Coorti
Il Broad Institute Center for Mendelian Genomics (CMG) ha analizzato un grande gruppo di individui con varie condizioni mediche. In questa coorte, più della metà era colpita da diversi sospetti disturbi genetici. I ricercatori hanno esaminato l'ascendenza di questi individui, trovando che una parte significativa proveniva da origini europee. Tra gli individui colpiti, molti presentavano sintomi legati al sistema nervoso e al sistema muscoloscheletrico.
Altre coorti, come quelle dell'Università di Tartu, includevano campioni testati per varie condizioni sospette. In generale, molti individui con SMA erano stati scambiati per avere altre malattie come la distrofia muscolare.
Come Funziona SMA Finder
Lo strumento SMA Finder calcola due numeri dai dati genetici: r, il numero di letture che mostrano un ‘C’, e N, il numero totale di letture allineate. Se N è 14 o più e non ci sono letture ‘C’, lo strumento suggerisce che l'individuo ha zero copie funzionali di SMN1, indicando una diagnosi positiva di SMA.
Performance di SMA Finder
SMA Finder è stato testato su diverse coorti, comprese quelle del Broad Institute CMG e dell'Università di Tartu. Ha identificato con successo casi noti di SMA e segnalato nuovi potenziali casi per ulteriori test. In un grande gruppo di popolazione, SMA Finder ha mostrato un tasso di falsi positivi molto basso.
Importanza di una Diagnosi Accurata
Una osservazione significativa è stata che molti casi di SMA diagnosticati di recente erano stati in precedenza diagnosticati con distrofia muscolare o disturbi correlati. Questo evidenzia la necessità di test per la SMA nella valutazione di individui con debolezza progressiva. La rilevazione precoce è essenziale, specialmente con i nuovi trattamenti disponibili che possono essere più efficaci se iniziati in tempo.
Conclusione
La SMA è una condizione complessa che richiede test accurati per una diagnosi corretta. Lo sviluppo di strumenti come SMA Finder ha migliorato la capacità di rilevare con precisione questo disturbo. Anche se ci sono ancora delle sfide, la ricerca continua e i miglioramenti nella tecnologia offrono speranza per diagnosi e trattamenti migliori per chi ha la SMA. Man mano che cresce la consapevolezza della condizione, diventa sempre più importante garantire che le persone con sintomi ricevano test tempestivi e corretti per la SMA, portando a migliori esiti e gestione del disturbo.
Titolo: Diagnosing missed cases of spinal muscular atrophy in genome, exome, and panel sequencing datasets
Estratto: Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic disorder that causes progressive degeneration of lower motor neurons and the subsequent loss of muscle function throughout the body. It is the second most common recessive disorder in individuals of European descent and is present in all populations. Accurate tools exist for diagnosing SMA from genome sequencing data. However, there are no publicly available tools for GRCh38-aligned data from panel or exome sequencing assays which continue to be used as first line tests for neuromuscular disorders. This deficiency creates a critical gap in our ability to diagnose SMA in large existing rare disease cohorts, as well as newly sequenced exome and panel datasets. We therefore developed and extensively validated a new tool - SMA Finder - that can diagnose SMA not only in genome, but also exome and panel sequencing samples aligned to GRCh37, GRCh38, or T2T-CHM13. It works by evaluating aligned reads that overlap the c.840 position of SMN1 and SMN2 in order to detect the most common molecular causes of SMA. We applied SMA Finder to 16,626 exomes and 3,911 genomes from heterogeneous rare disease cohorts sequenced at the Broad Institute Center for Mendelian Genomics as well as 1,157 exomes and 8,762 panel sequencing samples from Tartu University Hospital. SMA Finder correctly identified all 16 known SMA cases and reported nine novel diagnoses which have since been confirmed by clinical testing, with another four novel diagnoses undergoing validation. Notably, out of the 29 total SMA positive cases, 23 had an initial clinical diagnosis of muscular dystrophy, congenital myasthenic syndrome, or myopathy. This underscored the frequency with which SMA can be misdiagnosed as other neuromuscular disorders and confirmed the utility of using SMA Finder to reanalyze phenotypically diverse neuromuscular disease cohorts. Finally, we evaluated SMA Finder on 198,868 individuals that had both exome and genome sequencing data within the UK Biobank (UKBB) and found that SMA Finders overall false positive rate was less than 1 / 200,000 exome samples, and its positive predictive value (PPV) was 97%. We also observed 100% concordance between UKBB exome and genome calls. This analysis showed that, even though it is located within a segmental duplication, the most common causal variant for SMA can be detected with comparable accuracy to monogenic disease variants in non-repetitive regions. Additionally, the high PPV demonstrated by SMA Finder, the existence of treatment options for SMA in which early diagnosis is imperative for therapeutic benefit, as well as widespread availability of clinical confirmatory testing for SMA, warrants the addition of SMN1 to the ACMG list of genes with reportable secondary findings after genome and exome sequencing.
Autori: Ben Weisburd, R. Sharma, V. Pata, T. Reimand, V. S. Ganesh, C. Austin-Tse, I. Osei-Owusu, E. O'Heir, M. O'Leary, L. Pais, S. A. Stafki, A. L. Daugherty, C. Folland, S. Peric, N. Fahmy, B. Udd, M. Horakova, A. Lusakowska, R. Manoj, A. Nalini, V. Karcagi, K. Polavarapu, H. Lochmuller, R. Horvath, C. G. Bonnemann, S. Donkervoort, G. Haliloglu, P. B. Kang, G. Ravenscroft, N. Laing, H. S. Scott, A. Topf, V. Straub, S. Pajusalu, K. Ounap, G. Tiao, H. L. Rehm, A. O'Donnell-Luria
Ultimo aggiornamento: 2024-06-29 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.02.11.24302646
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.02.11.24302646.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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