Capire la terapia ormonale nel trattamento del cancro alla prostata
Una panoramica sugli effetti e gli effetti collaterali della terapia ormonale negli uomini con cancro alla prostata.
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Indice
Il cancro alla prostata è un tipo comune di cancro tra gli uomini nel Regno Unito. Ogni anno, circa 52.300 uomini ricevono questa diagnosi, soprattutto tra i 70 e i 74 anni. Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) consiglia la Terapia Ormonale come principale opzione di trattamento per questa condizione.
Come Funziona la Terapia Ormonale
La terapia ormonale prevede l'uso di farmaci che bloccano gli effetti degli ormoni maschili come il testosterone e il diidrotestosterone (DHT), che possono favorire la crescita delle cellule tumorali della prostata. Ci sono diversi tipi di farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Gli antagonisti del recettore androgenico (ARA) sono una categoria. Funzionano impedendo al testosterone di legarsi al suo recettore, fermando così i suoi effetti.
Ci sono due tipi principali di ARA: steroidi e non steroidi. Gli ARA steroidi possono trattare condizioni come le vampate di calore e problemi sessuali, mentre gli ARA non steroidi (NSARA) si concentrano specificamente sul cancro alla prostata. Questi NSARA mirano a ridurre la quantità di ormoni maschili necessari alle cellule tumorali della prostata per crescere.
Diverse Generazioni di NSARA
Gli NSARA si dividono in due generazioni. La prima generazione include farmaci come bicalutamide e flutamide. Questi farmaci si concentrano principalmente sull'impedire il movimento dei recettori androgenici nel nucleo della cellula. La seconda generazione include enzalutamide, apalutamide e darolutamide, che hanno meccanismi e effetti migliori contro il cancro alla prostata.
Monitorare gli effetti collaterali di questi farmaci è fondamentale dato che circa 1 paziente su 16 che va in ospedale potrebbe avere questi effetti collaterali. Questo monitoraggio avviene tramite un programma nel Regno Unito che raccoglie segnalazioni su reazioni avverse sospette ai farmaci.
Informazioni sugli NSARA
Gli NSARA scelti per lo studio sono bicalutamide e flutamide della prima generazione, e enzalutamide, apalutamide e darolutamide della seconda generazione. I dati su quanto spesso vengono prescritti questi farmaci vengono raccolti da database sanitari, che mostrano quante compresse vengono distribuite dai medici.
Le proprietà di questi farmaci, inclusi come funzionano nel corpo e come vengono elaborati, vengono estratte da vari database chimici e rapporti. Fattori chiave come la capacità di penetrare la barriera emato-encefalica (BBB), come vengono assorbiti e la loro efficacia come trattamenti vengono calcolati utilizzando criteri specifici.
Reazioni avverse ai farmaci (ADR)
Le informazioni sugli effetti collaterali sospetti degli NSARA vengono raccolte da un database che raccoglie segnalazioni da pazienti nel Regno Unito. Gli effetti collaterali riportati includono vari problemi di salute che i pazienti potrebbero vivere durante l'assunzione di questi farmaci. Il numero di effetti collaterali viene calcolato in base a quante dosi di ciascun farmaco sono state somministrate.
Ad esempio, flutamide ha avuto il maggior numero di effetti collaterali segnalati, seguita a ruota da darolutamide. Enzalutamide ha avuto il minor numero. Anche il numero di decessi legati a ciascun farmaco viene monitorato, mostrando che flutamide era associata al maggior numero di decessi. Darolutamide, al contrario, non ha riportato decessi durante il periodo di studio.
Effetti sui Diversi Sistemi del Corpo
Gli effetti collaterali possono interessare vari sistemi del corpo. Per quanto riguarda i disturbi ematologici e linfatici, darolutamide e apalutamide hanno avuto il numero più alto di segnalazioni di effetti collaterali. Questi potrebbero includere condizioni come basse quantità di globuli bianchi o piastrine, che possono influenzare come il corpo combatte le infezioni.
Per problemi cardiaci, darolutamide ha mostrato di nuovo il maggior numero di effetti collaterali, mentre apalutamide è stata notata per possibili problemi nel ritmo cardiaco. Enzalutamide ha avuto il minor numero di effetti collaterali cardiaci riportati.
Gli effetti collaterali generali, come sentirsi male o avere problemi nel punto di somministrazione del farmaco, sono stati monitorati. Enzalutamide ha avuto un numero notevole di decessi in questa categoria. Anche apalutamide e darolutamide hanno riportato molti effetti collaterali di disturbi generali.
Per quanto riguarda i problemi del sistema nervoso, sia apalutamide che darolutamide hanno avuto un numero maggiore di segnalazioni di effetti collaterali. Questo potrebbe essere dovuto a come questi farmaci interagiscono con il cervello e il sistema nervoso.
In termini di disturbi psichiatrici, darolutamide e apalutamide hanno di nuovo guidato nelle segnalazioni di effetti collaterali. Potrebbero essere collegati a come questi farmaci influenzano certi recettori del cervello coinvolti nel umore e nell'ansia.
Problemi epatobiliari, che riguardano il fegato e i dotti biliari, sono stati anche segnalati, con flutamide in testa in questo campo. Problemi epatici cronici possono verificarsi con alcuni farmaci, e il monitoraggio è cruciale per prevenire gravi problemi di salute.
Effetti collaterali legati alla pelle erano comuni con darolutamide e apalutamide, mostrando che questi farmaci potrebbero portare a reazioni cutanee. È importante notare che alcuni pazienti hanno avuto problemi cutanei che potrebbero non essere direttamente correlati ai farmaci stessi.
Età e Effetti Collaterali Sospetti
Le segnalazioni di effetti collaterali variano anche in base all'età. Ad esempio, apalutamide è stata segnalata da pazienti di età compresa tra 50 e 89 anni. Bicalutamide ha avuto alcune segnalazioni da pazienti più giovani. Enzalutamide ha avuto molte segnalazioni da pazienti di età compresa tra 50 e 99 anni, mentre darolutamide ha avuto casi nei gruppi più anziani.
Un'analisi speciale ha confrontato due dei farmaci, apalutamide ed enzalutamide, per capire come piccoli cambiamenti nelle loro strutture potrebbero influenzare la loro efficacia nel trattamento del cancro alla prostata e i loro effetti collaterali. Questa analisi ha rivelato differenze significative nel modo in cui questi farmaci funzionano, influenzando la loro forza e i potenziali problemi.
Totale degli Effetti Collaterali e Fatalità
In generale, enzalutamide è stato segnalato come il farmaco con più effetti collaterali, mentre flutamide ha mostrato tassi più alti quando aggiustati per le dosi somministrate. Il numero di decessi legati a questi farmaci variava, con enzalutamide che ha avuto anche il numero più alto di fatalità. Tuttavia, darolutamide non ha riportato alcun decesso durante lo studio.
Conclusione
I risultati mostrano una gamma di effetti collaterali associati agli NSARA, sottolineando la necessità di un attento monitoraggio e reporting delle reazioni avverse nei pazienti. L'esperienza di ogni paziente può variare, rendendo fondamentale per i fornitori di assistenza sanitaria essere consapevoli delle potenziali interazioni e effetti collaterali quando prescrivono questi farmaci.
Le informazioni raccolte aiutano a comprendere come funzionano questi farmaci, la loro efficacia e quali effetti collaterali potrebbero causare. Con il continuo evolversi del trattamento del cancro alla prostata, la ricerca continua è essenziale per migliorare la cura e la sicurezza dei pazienti con questi farmaci.
Titolo: The Interplay Between Molecular Architecture, Pharmacology, and Suspected Adverse Drug Reactions Associated with Non-Steroidal Androgen Antagonists in The United Kingdom
Estratto: AimsTo correlate potential links between the suspected adverse drug reaction (ADR) profile of licensed non-steroidal androgen receptor antagonists (NSARA) with their unique chemical properties and known off-target polypharmacology. MethodsPhysiochemical and polypharmacology data was curated from the Electronic Medicines Compendium, FDA New Drug Applications documents, and ChEMBL databases. System organ class (SOC, MedDRA) suspected ADRs and fatalities were curated from the United Kingdom Medicines and Healthcare products Regulatory Authority (MHRA) Yellow card spontaneous reporting scheme for their respective prescribing period; apalutamide (Jan 2019-), bicalutamide (Aug 2018-), enzalutamide (Aug 2018-), flutamide (Aug 2018-) and darolutamide (March 2019-) until Oct 2023. The number of daily doses (dd) was extracted from OpenPrescribing and NHS Digital secondary care medicines data. Data was standardised before comparison to suspected ADRs and fatality reports per 100,000 dd. ResultsA total of n = 2,480 suspected ADRs were associated with 42,903,000 dd of NSARAs in the United Kingdom. The highest number of ADRs were associated with enzalutamide (n = 1,091) and bicalutamide (n = 749). Enzalutamide was found to have the most off-target pharmacological interactions of the NSARAs studied (n = 5) including potent inhibition of {gamma}-aminobutyric acid, GABA receptor (IC50 = 2.6 {micro}M vs Cmax = 7.7 {micro}M) associated with nervous system disorders (n = 72, accounting for 73% of all NSARA ADRs in this SOC). Apalutamide, the only other GABA inhibitor (IC50 = 3 {micro}M vs Cmax = 2.9 {micro}M) had the highest relative rate of suspected nervous system ADRs at 1.08 per 100,000 dd. Apalutamide was also a modest inhibitor of the human Ether-a-go-go-Related Gene (hERG) ion channel (IC50 = 6 {micro}M vs Cmax = 2.9 {micro}M) and had the highest rate of suspected cardiac arrhythmia ADRs, 30-fold over, enzalutamide, a significantly weaker hERG inhibitor (15.7 {micro}M vs Cmax = 7.7 {micro}M). Darolutamide was the only NSARA to show effects at 5-HT (serotonin) receptor at < 10 {micro}M but did not translate to psychiatric disorders due to low clinical BBB penetration but a an association with hepatobiliary and cardiac disorders was identified based on this inhibitory axis. Suspected skin and subcutaneous SOC ADRs was associated with all NSARAs (except flutamide) but did not reach statistical significance (P = .25). A rationale for epidermis reactions relating to apalutamide containing a masked arylamine was explored but molecular matched pair (MMP) analysis with enzalutamide suggests it may not be a chemical cause. Statistical significance (P < .05) was identified in reported fatalities associated with NSARAs, flutamide had n = 24 or 897.5 fatalities per 100,000 dd which was likely due to both the indication and the small number of dd (n = 3,000) during the time period of the study. ConclusionsAn investigation of suspected ADRs, standardised to the number of dd for the novel NSARA drug class identified SOCs of potential interest. The highest number of reports related to enzalutamide and bicalutamide. Suspected skin and subcutaneous ADRs approached statistical significance and was interrogated for chemical and pharmacological connections for the first time with the aid of MMP analysis. A potential correlation to nervous system disorders and cardiac arrhythmia for the GABA and hERG inhibitors, enzalutamide and apalutamide, respectively was identified. Darolutamides interaction with 5-HT may influence ADRs associated with cardiac and hepatobiliary SOCs. Statistically significant number of suspected fatalities with flutamide was identified.
Autori: Alan M Jones, S. Dhillon, A. A. Antolin
Ultimo aggiornamento: 2024-07-09 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.07.09.24309949
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.07.09.24309949.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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