Nuove scoperte sulla genetica della tubercolosi

La tubercolosi (TB) è una malattia seria che colpisce molte persone in tutto il mondo. Nel 2022, ha causato 1,3 milioni di morti, diventando così la seconda malattia infettiva più mortale dopo il COVID-19. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha fissato l'obiettivo di eliminare la TB come problema di salute pubblica entro il 2035. Per farlo, l'incidenza della TB deve essere ridotta del 90% e i decessi del 95% rispetto ai numeri del 2015.

Per combattere la TB, abbiamo bisogno di strumenti migliori, come nuovi vaccini, farmaci migliorati e metodi migliori per diagnosticare la malattia. Finora, solo un vaccino chiamato BCG, che non è molto efficace, è stato approvato. Anche se abbiamo alcuni farmaci nuovi come la bedaquilina e il delamanid per trattare la TB, alcuni ceppi dei batteri sono diventati resistenti anche a questi medicinali. I progressi lenti nella lotta contro la TB sono in parte dovuti al fatto che non ci sono abbastanza fondi e anche perché non comprendiamo completamente come funzionano i batteri, come interagiscono con il corpo umano e come sviluppano Resistenza ai farmaci.

#Approfondimenti dalla Ricerca Genetica

La prima sequenza completa del DNA del batterio della TB (Mycobacterium tuberculosis o MTB) è stata pubblicata nel 1998. Gli scienziati hanno usato queste informazioni per studiare le variazioni nei batteri, guardando in particolare ai piccoli cambiamenti chiamati polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e piccole inserzioni o delezioni. Queste informazioni genetiche aiutano gli scienziati a capire come si diffonde la TB e come diventa resistente ai farmaci.

Tuttavia, questo approccio ha i suoi limiti. Si concentra principalmente su piccoli cambiamenti e ignora variazioni più ampie che possono anche influenzare il comportamento dei batteri. Gli studi hanno dimostrato che cambiamenti più grandi nel DNA dei batteri possono essere collegati a funzioni e caratteristiche importanti, come la capacità dei batteri di sopravvivere e causare malattie.

Ad esempio, alcuni geni sono cancellati o modificati nei ceppi moderni di TB, il che potrebbe aiutare questi ceppi a prosperare in ambienti specifici. Un'area che è stata studiata in dettaglio è la regione RD1, che contiene geni cruciali per la capacità dei batteri di causare malattia. La cancellazione di quest'area nel ceppo del vaccino BCG lo rende meno dannoso.

Il metodo standard di studio delle variazioni genetiche spesso trascura cambiamenti significativi che potrebbero fornire informazioni importanti sull'evoluzione e le tattiche di sopravvivenza dei batteri. Questa lacuna ha portato gli scienziati a cercare un approccio più completo per studiare la genetica della TB.

#L'Approccio Pangenoma

I recenti avanzamenti nella tecnologia di sequenziamento hanno portato a un nuovo modo di vedere la variazione genetica degli organismi, chiamato analisi del pangenoma. Un pangenoma include tutti i geni trovati in una specie attraverso diversi ceppi. In questo approccio, i geni core sono quelli presenti in tutti i ceppi, mentre i geni accessori sono condivisi da alcuni ma non da tutti i ceppi.

Per la TB, che ha un genoma più stabile con meno geni accessori rispetto ad altri batteri come l'E. coli, il valore di studiare i geni accessori è ancora in fase di esplorazione. Anche se i geni accessori possono contribuire alla diversità, il contributo complessivo di questi geni nella TB è ancora poco chiaro. Pertanto, è essenziale un approccio più integrato che combini le informazioni sul pangenoma con la comprensione delle variazioni all'interno dei geni.

#Metodologia di Ricerca

In uno studio recente, gli scienziati hanno costruito una pipeline per creare un pangenoma non ridondante per l'MTB utilizzando dati di sequenziamento esistenti. Hanno combinato le informazioni sul pangenoma con i dati sulle variazioni genetiche tra diversi ceppi. Questo ha permesso loro di analizzare la diversità genetica a vari livelli, inclusi i geni singoli, le sequenze codificanti e le proteine.

Lo studio ha utilizzato isolati clinici di TB raccolti da un sondaggio nazionale sulla resistenza ai farmaci. I ricercatori hanno sequenziato questi campioni e filtrato i dati per garantire la qualità. Questo includeva la rimozione di eventuali sequenze duplicate e contaminazioni. Dopo aver elaborato i dati, sono stati in grado di costruire un profilo genetico dettagliato per i ceppi di TB.

Lo studio mirava a caratterizzare i modelli evolutivi del batterio della TB e scoprire come le Pressioni Selettive, la struttura della popolazione e altri fattori influenzano la diversità genetica dei ceppi.

#Risultati Genetici

Lo studio ha rivelato che Mycobacterium tuberculosis ha un genoma altamente conservato, il che significa che la maggior parte della sua composizione genetica è stabile e condivisa tra diversi ceppi. Su oltre 4.200 geni identificati nel pangenoma, solo una piccola parte sono geni nuovi non presenti nel ceppo di riferimento standard H37Rv. Questo suggerisce che la diversità genetica della TB è limitata rispetto ad altri batteri.

Nonostante la stabilità complessiva, la ricerca ha trovato molte interruzioni nelle sequenze geniche causate da varie variazioni genetiche. Queste interruzioni potrebbero potenzialmente disabilitare alcuni geni, suggerendo che molti ceppi di TB potrebbero non funzionare così efficacemente come potrebbero fare altrimenti. I ricercatori hanno notato che le variazioni strutturali sono una fonte significativa di diversità genetica, poiché queste interruzioni sono state trovate a rappresentare un gran numero di cambiamenti nel DNA dei batteri.

#Comprendere la Resistenza ai Farmaci e l'Evoluzione

Lo studio ha anche esaminato come le pressioni selettive, come il trattamento farmacologico, influenzano l'evoluzione del batterio della TB. Controllando segnali genetici specifici, i ricercatori potevano identificare quali geni erano sotto pressione per cambiare. I risultati hanno mostrato che molti geni correlati alla resistenza ai farmaci stavano effettivamente evolvendo sotto pressione diretta, indicando che i batteri si stanno adattando in risposta ai trattamenti.

Ad esempio, il gene katG, che è collegato alla resistenza contro uno dei principali farmaci per la TB, ha mostrato segni di evoluzione. Questo indica che, man mano che i trattamenti cambiano o falliscono, i batteri della TB probabilmente continueranno ad adattarsi, sottolineando la necessità di nuove strategie per combattere questa malattia.

#Impatti della Struttura della Popolazione

La struttura della popolazione gioca un ruolo cruciale nel plasmare la diversità genetica della TB. Poiché i batteri della TB non scambiano DNA liberamente e si riproducono clonalmente, le differenze possono accumularsi tra i gruppi di batteri nel tempo. Lo studio ha trovato che alcuni geni mostrano una grande conservazione, il che significa che cambiano molto poco, mentre altri sono più variabili. Questa distinzione aiuta i ricercatori a capire come i batteri della TB sopravvivono e prosperano in ambienti diversi.

#Funzioni Geniche e Impatto Biologico

Lo studio ha rivelato che alcuni geni svolgono ruoli vitali nel modo in cui i batteri della TB interagiscono con il loro ospite. I geni legati alla capacità dei batteri di scomporre e metabolizzare materiali nell'ospite sono cruciali per la loro sopravvivenza. La ricerca ha trovato che questi Geni metabolici sono spesso sotto una significativa pressione selettiva, il che potrebbe segnalare la loro importanza nella capacità dei batteri di evadere il sistema immunitario e crescere all'interno dell'ospite.

Inoltre, alcuni geni responsabili del metabolismo degli acidi grassi hanno mostrato segni di selezione positiva. Questo suggerisce che la capacità di utilizzare certi nutrienti in modo efficiente potrebbe dare a specifici ceppi di TB un vantaggio nella sopravvivenza, influenzando potenzialmente la diffusione e la gravità della malattia.

#Conclusione e Direzioni Future

In conclusione, l'approccio completo nello studio del pangenoma e delle variazioni genetiche di Mycobacterium tuberculosis offre nuove intuizioni sulla biologia e sull'evoluzione di questo patogeno complesso. Comprendendo come la TB si adatta, i ricercatori possono sviluppare meglio strategie per combattere la malattia.

La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'utilizzo di tecnologie di sequenziamento avanzate e strumenti di bioinformatica per svelare ulteriormente le complessità della genetica della TB. Questo lavoro è essenziale per ottenere una comprensione più dettagliata di come evolvono i diversi ceppi e come possono essere controllati in modo più efficace.

La lotta contro la tubercolosi è in corso e la necessità di trattamenti e misure preventive migliori è chiara. Questo studio sottolinea l'importanza della genetica nella comprensione della dinamica delle malattie e offre speranza per strategie migliorate negli sforzi di salute pubblica contro la TB.