Collegamento tra mutazioni GBA e declino cognitivo nella malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) e la demenza con corpi di Lewy (DLB) sono due malattie cerebrali che si manifestano in età avanzata e sono collegate a problemi con la proteina α-sinucleina. Un fattore comune tra queste malattie è una mutazione genetica nel gene GBA. Questa mutazione aumenta il rischio di sviluppare sia PD che DLB ed è anche associata a un declino Cognitivo nei pazienti.

#Comprendere le malattie

La PD colpisce principalmente il movimento, ma molti pazienti hanno anche problemi cognitivi. Circa la metà di chi ha la PD può mostrare segni di demenza entro dieci anni dall'inizio dei sintomi. La DLB, invece, di solito inizia con un declino cognitivo, rendendola un tipo di demenza. I problemi cognitivi in entrambe le malattie possono portare a una perdita di indipendenza e possono accorciare i tempi di sopravvivenza.

Le persone con mutazioni GBA tendono ad avere problemi cognitivi più gravi e un declino più veloce rispetto a chi ha la PD senza questa mutazione. I deficit cognitivi possono includere problemi di memoria, abilità visuospaziali e funzionamento esecutivo. Il legame tra le mutazioni GBA e la disfunzione cognitiva deve ancora essere completamente spiegato.

#Cos'è il GBA?

Il GBA è responsabile della creazione di una proteina chiamata Glucocerebrosidasi. Questa proteina è fondamentale per scomporre alcuni grassi nel corpo. Quando il GBA è mutato, può portare a una condizione chiamata malattia di Gaucher, che può variare da lieve a grave. Le persone con malattia di Gaucher hanno un rischio notevolmente più alto di sviluppare la PD, e anche chi ha solo una copia del gene mutato ha un rischio elevato di declino cognitivo.

È interessante notare che sia il GBA che il gene per α-sinucleina, SNCA, sono significativi negli studi che cercano legami genetici con PD e DLB. Le mutazioni GBA aumentano anche il rischio per DLB ancor più che per PD.

#Il ruolo della glucocerebrosidasi

La proteina prodotta dal GBA, la glucocerebrosidasi, aiuta a scomporre un lipide conosciuto come glucosylceramide. Quando il GBA non funziona correttamente, il glucosylceramide e altre sostanze grasse si accumulano. Questo accumulo è osservato in persone con PD sporadica e nei cervelli degli adulti più anziani. L'accumulo di queste sostanze è strettamente correlato a una maggiore presenza di patologia da α-sinucleina, specialmente in aree cerebrali critiche per le funzioni cognitive. È interessante notare che un migliore funzionamento della glucocerebrosidasi è collegato a un rischio inferiore di sviluppare demenza nei pazienti con PD.

#L'ipotesi

La maggior parte dei ricercatori crede che le mutazioni GBA portino a problemi con la glucocerebrosidasi, che a sua volta provoca problemi con la gestione dei rifiuti da parte delle cellule. Questo porta a un aumento della formazione di aggregati di α-sinucleina e, infine, ai problemi associati a PD e DLB. La ricerca mostra che queste sostanze grasse possono interagire con l'α-sinucleina e promuoverne l'aggregazione.

I ricercatori hanno sviluppato modelli murini di malattia di Gaucher con mutazioni comuni nel GBA. Questi topi hanno mostrato risultati simili ai deficit cognitivi umani. Gli studi che utilizzano questi modelli murini insieme ad altri modelli che sovraesprimono l'α-sinucleina mutante hanno fornito spunti su come le mutazioni GBA possano causare problemi cognitivi. I risultati suggeriscono che le difficoltà cognitive in questi topi possono verificarsi senza l'accumulo previsto della patologia da α-sinucleina.

#Panoramica dello studio

L'obiettivo dello studio era investigare i ruoli delle mutazioni GBA e SNCA nelle funzioni cognitive e motorie. I ricercatori hanno osservato vari gruppi di topi: topi normali (WT), quelli con mutazioni GBA, quelli con mutazioni SNCA e quelli con entrambe le mutazioni (Gba-SNCA).

#Test di comportamento motorio

Per esaminare le funzioni motorie, i ricercatori hanno effettuato diversi test che includevano equilibrio e forza di presa. I topi GBA hanno ottenuto buoni risultati in questi compiti, simili a quelli dei topi WT, fino a 12 mesi. Tuttavia, i topi con mutazioni SNCA hanno iniziato a mostrare deficit motori dopo sei mesi, e quelli con entrambe le mutazioni avevano disabilità ancora più gravi.

#Test cognitivi

Le abilità cognitive dei topi sono state valutate utilizzando test di condizionamento della paura e di riconoscimento di oggetti nuovi. Il condizionamento della paura è un modo per vedere se gli animali ricordano un'esperienza spaventosa. I topi GBA e Gba-SNCA non hanno reagito come previsto, implicando deficit cognitivi. Nel test di riconoscimento degli oggetti nuovi, i topi GBA hanno trascorso meno tempo su oggetti nuovi rispetto ai topi WT, indicando problemi di memoria.

#Disfunzione sinaptica

Per capire i problemi sottostanti nei cervelli di questi topi, gli scienziati hanno esaminato il funzionamento dei neuroni. Hanno osservato un cambiamento significativo nell'espressione genica relativa alle funzioni sinaptiche. È stata posta particolare attenzione ai neuroni eccitatori, in particolare nella layer 5 della corteccia, che mostrava una diminuzione dell'attività sinaptica.

Questa downregulation dei geni che supportano la normale funzione della sinapsi suggeriva che le mutazioni GBA causassero problemi diretti a livello Sinaptico, portando a un declino cognitivo. Questi risultati si allineano con osservazioni in altre forme di demenza, suggerendo che la perdita sinaptica è una parte critica del declino cognitivo sia nella PD che nella DLB.

#I risultati

Lo studio ha scoperto che le mutazioni GBA portano a significativi declini nelle funzioni cognitive attraverso la disregolazione sinaptica, senza l'accumulo previsto di α-sinucleina. I topi Gba-SNCA hanno mostrato impairments motori e cognitivi simili a quelli osservati nei pazienti con mutazioni GBA, evidenziando il potenziale di questi topi come modello per studiare PD e DLB.

#Cambiamenti sinaptici

I ricercatori hanno scoperto che alcune proteine importanti coinvolte nel riciclo e nella manutenzione delle sinapsi erano downregolate. Questo è stato dimostrato attraverso il sequenziamento RNA a singolo nucleo, che ha fornito una visione dettagliata dell'espressione genica nei cervelli dei topi. La diminuzione dell'espressione di queste proteine sinaptiche chiave indica che l'endocitosi dei vescicoli sinaptici (il processo attraverso il quale i neuroni assorbono materiali) è compromessa nei topi legati al GBA.

#Il ruolo delle cellule gliali

Mentre i neuroni mostrano cambiamenti significativi, le cellule gliali non hanno mostrato una risposta così marcata. Le cellule gliali svolgono ruoli di supporto nel cervello e, mentre alcune hanno mostrato cambiamenti, erano meno colpite rispetto ai neuroni. Questo suggerisce che i principali problemi legati al declino cognitivo si verificano all'interno dei neuroni stessi, in particolare in quelli con mutazioni GBA.

#Pensieri conclusivi

In generale, la ricerca fa luce sui complessi ruoli che GBA e α-sinucleina svolgono nella PD e nella DLB, in particolare riguardo al declino cognitivo. I risultati indicano che le mutazioni GBA causano problemi con la funzionalità delle sinapsi che precedono e possono addirittura guidare i problemi cognitivi, indipendentemente dall'accumulo di α-sinucleina. Lo studio aiuta a colmare le lacune nella comprensione di come fattori genetici e proteici contribuiscono a queste malattie neurodegenerative.

Man mano che i ricercatori continuano ad esplorare questi percorsi, sperano di scoprire di più sui meccanismi dietro il declino cognitivo in queste condizioni. Questo potrebbe portare a strategie di trattamento migliori che affrontino questi problemi specifici, migliorando la qualità della vita per coloro che sono colpiti da PD e DLB. Le intuizioni ottenute dallo studio del modello murino Gba-SNCA possono aiutare a guidare la ricerca futura mirata a comprendere le complessità della disfunzione cognitiva in queste malattie.

La ricerca è solo l'inizio per capire come le mutazioni GBA si collegano al più ampio panorama della malattia di Parkinson e della demenza da corpi di Lewy e apre porte a ulteriori studi mirati a colpire questi meccanismi per aiutare chi è colpito da queste sfide.