Cibler MARK2 et MARK3 dans la thérapie du cancer

La Voie Hippo est super importante pour contrôler comment les cellules grandissent et se développent. Elle aide à maintenir l'identité des cellules et régule leur croissance. Quand tout fonctionne bien, cette voie empêche les cellules de pousser trop, ce qui est crucial durant le développement des organismes et pour garder les tissus en bonne santé. Des soucis avec la voie Hippo peuvent mener à des problèmes comme le cancer, où les cellules prolifèrent sans contrôle.

Chez les mammifères, les composants centraux de la voie Hippo sont des enzymes spécifiques appelées kinases, en particulier LATS1 et LATS2. Elles fonctionnent en ajoutant une étiquette chimique (phosphorylation) à d'autres protéines appelées YAP et TAZ. Quand YAP et TAZ ont cette étiquette, ils ne peuvent pas entrer dans le noyau de la cellule, où ils pourraient activer des gènes qui favorisent la croissance cellulaire. Quand LATS1 et LATS2 ne sont pas actifs, YAP et TAZ peuvent entrer dans le noyau et déclencher des processus qui entraînent la prolifération cellulaire et la capacité des cellules à changer et s'adapter.

#Dysrégulation de la voie Hippo dans le cancer

Dans de nombreux types de cancers, comme les carcinomes et sarcomes humains, la voie Hippo ne fonctionne souvent pas correctement. Les facteurs qui mènent à cette dysrégulation peuvent être des changements génétiques, comme des amplifications dans YAP et TAZ, ou des changements non génétiques, comme des altérations dans l'environnement autour des cellules. Ces changements font que beaucoup de cancers dépendent fortement de YAP et TAZ pour leur croissance, ce qui fait de ces protéines des cibles potentielles pour de nouveaux traitements contre le cancer.

Cependant, développer des médicaments efficaces qui peuvent restaurer la capacité de la voie Hippo à supprimer les tumeurs a été un défi, car trouver des cibles adaptées pour le traitement s'est révélé difficile.

#Identifier les dépendances au cancer avec CRISPR

Les chercheurs ont développé une nouvelle méthode pour trouver des gènes qui sont importants pour la survie et la croissance des cellules cancéreuses. Ils ont créé un système utilisant la technologie CRISPR pour réaliser des expériences visant à désactiver des gènes spécifiques dans les cellules cancéreuses. Cette approche leur a permis d'identifier les gènes sur lesquels les cellules cancéreuses dépendent, notamment en ciblant des paires de gènes apparentés connus sous le nom de paralogues.

Dans ces expériences, un grand pool de guides a été créé pour cibler plus de 60 000 combinaisons de gènes différentes. L'objectif était de perturber des gènes spécifiques impliqués dans le signalement cellulaire et la régulation des gènes pour voir quelles combinaisons avaient les effets les plus forts sur la croissance des cellules cancéreuses.

#Résultats des écrans CRISPR

Dans l'étude, les chercheurs ont testé leur système CRISPR sur 22 lignées cellulaires cancéreuses différentes. Ils ont pu confirmer que certaines paires de gènes, comme HDAC1/HDAC2 et d'autres, fonctionnent de manière redondante pour soutenir la croissance du cancer. Ils ont trouvé que les kinases MARK2 et MARK3 étaient particulièrement intéressantes car elles montaient une redondance vitale dans certains cancers.

Bien que les chercheurs aient déjà noté des rôles pour les kinases MARK dans le cancer, cette étude était significative pour définir les fonctions essentielles de MARK2 et MARK3 dans les cellules cancéreuses humaines.

#Mécanismes de MARK2/3 dans le cancer

Les chercheurs ont étudié pourquoi MARK2 et MARK3 sont cruciaux dans certains types de cancer. Ils ont trouvé un lien fort entre l'expression de MARK2/3 et les protéines YAP/TAZ dans diverses lignées cellulaires cancéreuses. Les niveaux de ces protéines suggéraient que MARK2 et MARK3 sont nécessaires pour garder YAP et TAZ actifs dans ces contextes.

Quand MARK2 et MARK3 ont été désactivés, les niveaux de YAP et TAZ ont diminué, montrant leur rôle dans le maintien de la fonction de ces protéines essentielles. Quand les chercheurs ont regardé de plus près, ils ont noté que désactiver MARK2/3 menait à une expression réduite des gènes associés à YAP et TAZ, confirmant leur interdépendance.

#Phosphorylation et régulation par MARK2/3

La recherche a également révélé que MARK2 et MARK3 sont impliquées dans le processus d'ajout de groupes phosphate aux protéines. On a découvert qu'elles ajoutaient des phosphates inhibiteurs à NF2, un régulateur dans la voie Hippo, et des phosphates activants à YAP et TAZ. Ce processus aide à garder YAP et TAZ dans le bon état pour leur fonction.

Quand MARK2 et MARK3 étaient inactifs, LATS1 et LATS2 étaient plus actifs, ce qui entraînait une augmentation de la phosphorylation de YAP/TAZ et les empêchait de fonctionner correctement. Cela implique que MARK2/3 joue un rôle important dans le contrôle de l'activité de YAP et TAZ par la phosphorylation.

#Le rôle essentiel de MARK2/3 dans différents types de cancer

L'étude a souligné que l'importance de MARK2 et MARK3 n'est pas uniforme dans tous les cancers. Leur rôle essentiel a été particulièrement noté dans les carcinomes et sarcomes, mais était moins impactant dans d'autres types de cancer. Cette redondance et sélectivité suggèrent que certains cancers dépendent fortement de ces kinases pour leur survie et leur croissance.

En désactivant MARK2 et MARK3, les cellules cancéreuses ont subi un arrestation du cycle cellulaire et ont montré une augmentation de l'apoptose, ce qui indique que ces protéines sont cruciales pour la prolifération des cellules cancéreuses. Cela était particulièrement notable dans des modèles de cancer du pancréas et du sein.

#Études in vivo et implications pour le traitement

La recherche s'est également étendue aux modèles animaux, où désactiver MARK2 et MARK3 a résulté en une réduction de la croissance tumorale. L'équipe a développé une méthode pour exprimer un inhibiteur de MARK2/3 qui a réduit sélectivement les niveaux de YAP et TAZ, confirmant encore leur rôle dans la viabilité des cellules cancéreuses.

La création d'un petit inhibiteur basé sur une protéine a montré des résultats prometteurs tant dans des organoïdes cultivés en laboratoire (modèles tumoraux miniatures) que dans des modèles vivants avec des tumeurs implantées. Si cela est réussi dans les traitements humains, cibler ces kinases pourrait offrir une nouvelle voie pour traiter les cancers qui dépendent fortement de la voie YAP/TAZ pour la croissance.

#Directions futures dans le traitement du cancer

Les résultats présentent le potentiel de cibler MARK2 et MARK3 avec des inhibiteurs spécifiques pour traiter les cancers avec une signalisation YAP/TAZ active. Cette approche pourrait différer des stratégies existantes qui se concentrent sur l'inhibition de l'interaction YAP/TAZ avec d'autres protéines, suggérant que ça pourrait être une nouvelle voie pour le développement de futurs médicaments contre le cancer.

Les chercheurs croient que les effets de l'inhibition de MARK2/3 pourraient également conduire à des mécanismes de résistance différents par rapport à d'autres traitements actuels. Plus de recherches sont nécessaires pour mieux comprendre les implications de cette cible et comment elle peut être utilisée efficacement dans les contextes cliniques.

#Conclusion

Dans l'ensemble, l'étude fournit des informations précieuses sur la régulation de la voie Hippo par MARK2 et MARK3 et leur rôle essentiel dans certains cancers. En révélant ces dépendances, de nouvelles stratégies peuvent être développées pour cibler les besoins spécifiques de certaines tumeurs, offrant de l'espoir pour améliorer les thérapies contre le cancer. La recherche ouvre des voies pour explorer davantage la biologie du cancer et des interventions thérapeutiques potentielles qui peuvent efficacement limiter la croissance tumorale tout en minimisant les dommages aux tissus normaux.