Cibler des protéines pour traiter la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie de longue durée qui touche le système nerveux central. C'est une cause importante de handicap chez les jeunes adultes. Les symptômes et les causes de la SEP sont assez complexes et impliquent différents types de cellules cérébrales, y compris les Astrocytes, qui soutiennent les neurones.

Les astrocytes sont le type de cellules gliales le plus courant dans le cerveau. Ils jouent un rôle essentiel dans la protection et le soutien des neurones. Quand le système nerveux central est endommagé ou malade, les astrocytes s'activent. Cette activation entraîne des changements dans leur comportement, comme la croissance et des modifications de leur apparence physique. Bien que cette réponse puisse aider au départ, elle peut éventuellement provoquer des problèmes comme la perte de fonction cérébrale et des troubles neurologiques.

Dans la SEP, les astrocytes activés montrent souvent des signes précoces de dommages avant que d'autres cellules immunitaires n'apparaissent. Il a été établi que ces astrocytes activés jouent un rôle dans les premiers stades de la maladie et contribuent à la formation de lésions dans le cerveau et la moelle épinière.

#Le rôle de la Glycolyse dans la fonction des astrocytes

Quand ils sont activés, les cellules immunitaires et les astrocytes ont besoin de plus d'énergie pour bien fonctionner. Cette augmentation des besoins énergétiques entraîne des changements dans la manière dont ces cellules produisent de l'énergie. En général, les cellules comptent sur un processus appelé phosphorylation oxydative pour générer de l'énergie. Cependant, pendant l'inflammation, les cellules immunitaires passent à une autre méthode connue sous le nom de glycolyse aérobie. Ce changement aide à soutenir leur activité accrue, mais peut aussi causer des problèmes à long terme.

Des recherches montrent que les astrocytes dans la SEP pourraient s'appuyer fortement sur ce processus de glycolyse aérobie. Des niveaux élevés de ce type de production d'énergie ont été observés chez les astrocytes de patients atteints de SEP. Ce changement métabolique est essentiel pour des fonctions comme la croissance cellulaire, la libération de substances inflammatoires et la perte éventuelle de neurones dans le système nerveux central. Donc, comprendre comment ce changement métabolique se produit dans les astrocytes pourrait donner des pistes sur la SEP et d'autres maladies neurologiques.

#L'importance de la pyruvate kinase M2 (PKM2)

Un acteur clé dans le passage à la glycolyse aérobie est une enzyme connue sous le nom de pyruvate kinase M2 (PKM2). Cette enzyme contrôle comment le glucose est traité dans la cellule. Quand l'activité de PKM2 est basse, elle incite les cellules à convertir le pyruvate en lactate, favorisant ainsi la glycolyse. PKM2 peut exister sous deux formes : une active dans le cytoplasme et une autre qui peut se déplacer dans le noyau. Quand elle est dans le noyau, PKM2 peut influencer d'autres processus, comme la croissance cellulaire et l'inflammation.

Dans les cas de troubles neurologiques, y compris la SEP, on a trouvé que PKM2 était élevé dans certaines cellules cérébrales. Cela suggère qu'elle joue un rôle significatif dans la progression de ces maladies. Bien que des études précédentes aient suggéré que PKM2 peut influencer la croissance des astrocytes, son rôle exact dans le changement de leur fonctionnement et son déplacement vers le noyau ne sont pas encore complètement compris.

#Trouver TRIM21 et son lien avec PKM2

Dans des études récentes, les chercheurs ont identifié une protéine appelée TRIM21 qui interagit avec PKM2. Cette interaction semble aider PKM2 à se déplacer vers le noyau. La présence de TRIM21 semble augmenter la glycolyse et la croissance des astrocytes dans des modèles de EAE, qui est une version animale de la SEP. En ciblant la connexion entre TRIM21 et PKM2, les chercheurs ont pu réduire la gravité de la maladie dans ces modèles.

#Examiner le comportement de PKM2 chez les souris EAE

Pour en savoir plus sur le comportement de PKM2 dans les modèles de SEP, les scientifiques ont obtenu des échantillons de moelle épinière de souris EAE à différents stades de la maladie. Ils ont découvert que PKM2 commençait à se déplacer vers le noyau tôt dans la maladie et y restait pendant les stades suivants. En comparant cela avec des souris de contrôle normales, on a observé une augmentation marquée de PKM2 chez les souris EAE, indiquant une forte corrélation entre la présence de PKM2 et la progression de la maladie.

Les astrocytes ont ensuite été isolés de ces souris et exposés à certains signaux de cellules immunitaires pour mieux comprendre le comportement de PKM2. Lorsqu'ils étaient exposés à ces signaux, les astrocytes montraient une activité accrue, identifiée par des niveaux élevés d'une protéine appelée GFAP, qui est un marqueur des astrocytes actifs. De plus, PKM2 était également trouvé en plus grande quantité dans les noyaux de ces astrocytes stimulés, confirmant l'idée que PKM2 se déplace vers le noyau pendant la EAE.

#Effets du blocage du mouvement de PKM2

Pour comprendre comment bloquer le mouvement de PKM2 affecte la fonction des astrocytes, les chercheurs ont utilisé un produit chimique qui empêche PKM2 d'entrer dans le noyau. Lorsque les astrocytes étaient traités avec cet inhibiteur, ils montraient une croissance et une glycolyse réduites, confirmant que le mouvement de PKM2 vers le noyau est crucial pour ces processus.

Dans des tests mesurant la croissance cellulaire, le traitement entraînait une diminution tant de la prolifération que de la production d'énergie chez les astrocytes. De plus, le traitement réduisait les niveaux de substances inflammatoires produites par les astrocytes activés. Cela montre que prévenir PKM2 d'entrer dans le noyau peut avoir un impact significatif sur le comportement des astrocytes.

#PKM2 et les voies inflammatoires

Une fois dans le noyau, PKM2 a la capacité d'activer des voies de signalisation importantes, y compris celles impliquant STAT3 et NF-κB. Ces voies jouent des rôles significatifs dans la régulation de l'inflammation et de la croissance cellulaire. Des études ont montré que lorsque PKM2 est présent dans le noyau, elle influence positivement l'activité de STAT3 et NF-κB, conduisant à l'inflammation et à la prolifération cellulaire.

Lorsque les chercheurs ont inhibé le transport nucléaire de PKM2, ils ont observé une réduction de l'activation de ces voies. Cela suggère que PKM2 non seulement se déplace vers le noyau, mais travaille aussi à réguler l'inflammation à travers ces voies critiques.

#La connexion avec TRIM21

Les chercheurs ont également découvert que TRIM21 joue un rôle essentiel dans le mouvement de PKM2 vers le noyau. Divers tests ont montré que lorsque TRIM21 est augmenté, cela entraîne une augmentation significative de la quantité de PKM2 dans le noyau des astrocytes. À l'inverse, réduire TRIM21 a entraîné moins de PKM2 dans le noyau, soulignant l'importance de TRIM21 dans ce processus.

La connexion entre TRIM21 et PKM2 est encore illustrée par des essais d'immunoprécipitation, qui ont montré que ces deux protéines se lient ensemble. TRIM21 aide à modifier PKM2 d'une manière qui favorise son mouvement nucléaire, principalement par un processus appelé ubiquitination. Cette modification aide non seulement au transport, mais influence aussi la fonction de PKM2 une fois qu'elle est à l'intérieur du noyau.

#Le rôle de TRIM21 dans les modèles de EAE

Dans les modèles de EAE, l'expression de TRIM21 était plus élevée chez les astrocytes pendant les phases aigües et chroniques de la maladie par rapport aux témoins. Cela indique que TRIM21 pourrait jouer un rôle dans la promotion de la progression de la maladie. Lorsque les chercheurs ont réduit TRIM21 dans les astrocytes de ces modèles, ils ont noté une réduction de la gravité des symptômes associés à EAE. Il y avait moins d'inflammation et de dommages, ce qui suggère que cibler TRIM21 pourrait constituer une stratégie de traitement potentielle.

#Bloquer le mouvement de PKM2 comme stratégie thérapeutique

Une autre approche étudiée était d'utiliser un composé spécifique, TEPP-46, connu pour empêcher PKM2 de se déplacer dans le noyau. Le traitement avec TEPP-46 a réduit la gravité de la maladie, l'inflammation et les dommages dans les modèles de EAE. Cela confirme encore que bloquer la translocation nucléaire de PKM2 pourrait être une stratégie prometteuse pour traiter la SEP et des maladies similaires.

#Une vue d'ensemble

Les résultats mettent en lumière la relation complexe entre PKM2, TRIM21 et la fonction des astrocytes dans le contexte de la SEP. L'activation des astrocytes à travers ces protéines joue un rôle significatif dans le développement de la maladie. Comme les astrocytes et leur comportement sont essentiels dans divers troubles neurologiques, comprendre les mécanismes derrière leur activation et leur métabolisme pourrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

#Conclusion

Cette étude éclaire le potentiel de cibler la relation TRIM21-PKM2 dans les astrocytes comme stratégie pour traiter la SEP. En comprenant comment ces protéines interagissent et influencent le comportement des astrocytes, les chercheurs peuvent ouvrir la voie à de nouveaux traitements qui pourraient atténuer les effets de la sclérose en plaques et améliorer la qualité de vie des personnes touchées par cette maladie difficile.