Nouvelles infos sur la protéase du virus Zika pour le développement de médicaments

Le virus Zika (ZIKV) fait partie de la famille des Flaviviridae et est lié à d'autres virus similaires comme le Dengue, le Nil occidental et la Fièvre jaune. Il a été repéré pour la première fois en Ouganda en 1947, mais la première grosse épidémie chez les humains a eu lieu dans l'état de Yap en 2007. Depuis, le ZIKV a causé plusieurs grandes épidémies, touchant plus d'un million de personnes. La plupart des infections à ZIKV sont bénignes, mais des problèmes graves sont survenus pendant les épidémies au Brésil et en Polynésie française, où le virus a été lié à la microcéphalie chez les bébés et au syndrome de Guillain-Barré chez les adultes. Ça a soulevé de gros soucis de santé à l'échelle mondiale. Malheureusement, il n'existe actuellement aucun vaccin ou traitement antiviral disponible contre le ZIKV.

#Comment fonctionne le virus Zika

Le virus Zika a un ARN simple brin, qui se traduit en une grosse protéine qui est ensuite découpée en petites protéines fonctionnelles par des enzymes de l’hôte et par le virus lui-même. Une de ces protéines, NS3, agit comme une sérine protéase, ce qui veut dire qu'elle aide à couper des protéines à des points précis. Elle travaille en étroite collaboration avec une autre protéine, NS2B, qui l'aide à se stabiliser et est cruciale pour son activité.

Des études ont montré que NS2B et NS3 peuvent prendre différentes formes, y compris des formes fermées et ouvertes. La forme fermée est particulièrement intéressante car elle a un site bien structuré qui est bon pour cibler des médicaments. Les formes ouvertes, par contre, ont un site non structuré et sont considérées comme inactives.

#Cibler la protéase du virus Zika

La recherche a concentré ses efforts sur deux stratégies principales pour cibler la protéase NS2B-NS3. La première stratégie consiste à créer des inhibiteurs spécifiques qui peuvent rivaliser avec les substrats naturels du virus pour le Site Actif. La deuxième stratégie cherche des inhibiteurs qui interagissent avec différentes parties des protéines, appelées Sites allostériques, qui ne rivalisent pas directement avec le substrat. Malgré ces approches, aucune n’a encore atteint les essais cliniques.

La plupart des inhibiteurs créés jusqu'à présent sont basés sur des peptides qui imitent les substrats naturels. Bien que ces inhibiteurs aient montré une certaine efficacité, ils ont du mal à fonctionner correctement dans les cellules et à être traités par le corps. Le besoin d'un type spécifique de substrat complique le développement d'inhibiteurs compétitifs, ce qui pousse les chercheurs à se concentrer davantage sur les inhibiteurs allostériques qui peuvent bloquer la protéase dans une forme inactive.

#Cristallisation et criblage de Fragments

Pour faire avancer le développement de médicaments antiviraux, les chercheurs avaient besoin d’un moyen fiable d’étudier la structure de la protéase NS2B-NS3. Ils ont créé un nouveau système cristallin de la conformation fermée de la protéase NS2B-NS3 et l’ont utilisé pour le criblage de différents fragments chimiques. Cette méthode leur a permis de tester un grand nombre de petites molécules et de déterminer comment elles interagissaient avec la protéine.

En créant ce système cristallin, ils ont pris des mesures pour garantir des cristaux de haute qualité de la structure NS2B-NS3. Ils ont retiré des parties de la protéine qui étaient désordonnées et utilisé un construct spécifique qui permettait de meilleurs rendements et une meilleure formation des cristaux. Cette approche a permis d'obtenir des cristaux qui pouvaient ensuite être utilisés pour le criblage de fragments.

#Identification des fragments prometteurs

Lors du criblage de fragments, les chercheurs ont testé une bibliothèque de plus de mille petites molécules contre la protéase NS2B-NS3. Ils ont collecté des données provenant de nombreuses expériences pour identifier quels fragments se liaient au site actif et lesquels interagissaient avec des sites allostériques potentiels.

De ce criblage, ils ont trouvé plusieurs fragments qui s’inséraient dans le site actif, indiquant que ces sites sont de bons cibles pour le développement de médicaments. Beaucoup de ces fragments partageaient des caractéristiques communes, comme la formation de types spécifiques d'interactions avec des acides aminés clés dans le site actif.

#Points chauds pour la liaison des médicaments

L'analyse des interactions des fragments a révélé que certaines zones au sein du site actif, particulièrement autour d'un résidu appelé Tyr161, étaient des zones chaudes où de nombreux fragments se liaient. Cela suggère que développer des médicaments ciblant cette zone pourrait être prometteur. D'autres résidus comme Asp129 et Tyr130 ont également joué un rôle important dans la stabilisation des interactions.

L'étude a aussi souligné que certains fragments pouvaient se lier à des sites alternatifs sur la protéine, appelés sites allostériques. Ces sites offraient une nouvelle voie pour le développement de médicaments, car les cibler pourrait changer la façon dont la protéase fonctionne sans rivaliser directement avec ses substrats naturels.

#Opportunités pour le développement de nouveaux médicaments

L'identification de nombreux fragments se liant aux sites actifs et potentiels sites allostériques ouvre de nouvelles avenues pour la conception de médicaments. Les chercheurs ont noté que certains fragments pourraient être combinés pour créer des composés plus larges et plus efficaces qui ciblent plusieurs zones de la protéase NS2B-NS3. Ce type d'approche pourrait conduire à des traitements antiviraux plus efficaces.

#Conclusion

Le travail accompli pour comprendre la structure et les interactions de la protéase du virus Zika ouvre d'importantes possibilités pour le développement de nouveaux médicaments antiviraux. L'identification de points chauds pour la liaison et le potentiel d'inhibiteurs allostériques présente des opportunités excitantes pour concevoir des traitements efficaces contre le ZIKV. En s’appuyant sur ces connaissances, les chercheurs visent à accélérer le développement de composés qui peuvent lutter efficacement contre le virus et potentiellement sauver des vies lors de futures épidémies.