Aperçus sur les fonctions des protéines CALHM dans le goût et au-delà

Les canaux à gros pores sont des protéines importantes chez les eucaryotes supérieurs qui aident à déplacer différentes substances à travers les membranes cellulaires. Ces canaux incluent un groupe de protéines connues sous le nom de modulateurs de l'homéostasie du calcium (CALHM). Chez les humains, il y a six types de ces protéines. Les rôles de CALHM1 et CALHM3 sont bien connus, surtout dans les cellules des papilles gustatives où elles aident à détecter des saveurs comme l'umami, le sucré et l amer. Quand ces canaux sont activés, ils libèrent une substance chimique appelée ATP, essentielle pour la communication entre les cellules.

Dans leur état de repos, les protéines CALHM ne laissent pas passer les substances. Cependant, quand le potentiel de la membrane change et que les niveaux de calcium chutent à l'extérieur de la cellule, elles peuvent commencer à conduire des Ions même à des tensions plus faibles. Ce processus de changement d'un état fermé à un état ouvert permet à diverses molécules, y compris l'ATP, de passer à travers le canal.

#Structure et fonction des protéines CALHM

On prévoit que les protéines CALHM ont une structure composée de quatre parties qui traversent la membrane cellulaire. On pensait autrefois qu'elles étaient similaires à d'autres canaux à gros pores trouvés dans les familles des connexines, pannexines et LRRC8. Cependant, de nouvelles recherches utilisant des techniques d'imagerie avancées ont montré que, bien qu'elles partagent le même nombre de parties traversant la membrane, leurs arrangements sont différents.

Ces canaux CALHM peuvent former des complexes plus grands ayant un nombre variable d'unités protéiques. Par exemple, CALHM1 se compose typiquement de sept à neuf unités, tandis que d'autres types de CALHM peuvent être plus grands, allant de dix à treize. Bien que ces protéines puissent s'apparier de certaines manières, il n'existe pas de preuve actuelle qu'elles interagissent entre elles dans un organisme vivant.

#Rôle des CALHM dans la perception du Goût

CALHM1 et CALHM3 sont principalement étudiés parce qu'ils sont présents dans les cellules gustatives. Quand on mange, les substances dans la nourriture activent les récepteurs du goût. Ce processus provoque la dépolarisation de la membrane, entraînant la libération non vésiculaire de l'ATP des canaux CALHM. L'ATP active ensuite d'autres récepteurs sur les cellules voisines. Ce mécanisme joue un rôle crucial dans notre perception des différentes saveurs.

#Études sur les paralogues CALHM

Les chercheurs ont également examiné les protéines CALHM présentes dans le placenta. Ils ont découvert que CALHM2, CALHM4 et CALHM6 sont présentes dans cet organe et que leurs niveaux changent selon le stade de développement. Ces protéines forment des groupes plus grands similaires aux CALHM1 et CALHM3, mais leurs fonctions sont moins bien comprises. Certaines études suggèrent que CALHM2 peut libérer de l'ATP, tandis que CALHM6 a été trouvée dans les cellules immunitaires.

#Informations structurelles grâce aux techniques d'imagerie

Des techniques avancées comme la cryo-microscopie électronique permettent aux scientifiques de visualiser les protéines CALHM en détail. Cela a conduit à la découverte que différents paralogues CALHM ont des structures uniques qui influencent leur fonctionnement. CALHM2 et CALHM4, par exemple, forment des hétéromères, qui sont des complexes faits de différents types de protéines CALHM.

Quand les scientifiques ont étudié ces hétéromères, ils ont constaté que leurs propriétés changeaient considérablement par rapport aux protéines individuelles. Cela suggère que la combinaison de différents types de CALHM peut modifier la façon dont les ions sont conduits, bien que les résultats fonctionnels spécifiques restent flous.

#Hétéromérisation dans les canaux CALHM

L'hétéromérisation, ou la formation de complexes à partir de différentes protéines, est courante dans divers canaux ioniques. Dans les canaux CALHM, ce processus a été démontré entre CALHM1 et CALHM3. Cependant, les chercheurs se sont récemment concentrés sur les interactions entre CALHM2, CALHM4 et CALHM6, spéculant que des combinaisons similaires pourraient influencer leurs activités.

Pour tester cela, les scientifiques ont co-transfecté des cellules avec CALHM2 et CALHM4 pour voir si elles s'associeraient. Les résultats ont montré de fortes interactions entre CALHM2 et CALHM4, mais des interactions plus faibles avec CALHM6. Cela indique que la formation d'hétéromères peut être une propriété spécifique de certains types de CALHM.

#Études électrophysiologiques

D'autres études ont été réalisées en utilisant des techniques de patch-clamp, qui aident à mesurer les courants électriques à travers les membranes cellulaires. En examinant les protéines CALHM exprimées dans les cellules, les chercheurs ont constaté que, bien que CALHM1 soit actif, CALHM2 et CALHM4 montraient peu ou pas d'activité. Cette découverte était surprenante étant donné leur plus grande structure, ce qui suggère qu'elles devraient avoir un pore plus large pour le passage des ions.

Les canaux formés par CALHM2 et CALHM4 n'avaient pas les mêmes propriétés que CALHM1/3, indiquant que ces protéines réagissent probablement à des signaux différents.

#Sélection des liaisons spécifiques

Au fur et à mesure que la recherche avançait, le défi d'identifier des protéines spécifiques au sein des complexes hétéromériques est devenu évident. Pour y faire face, les scientifiques ont développé des ligands synthétiques connus sous le nom de sybodies, qui peuvent se lier spécifiquement aux protéines CALHM. Ces sybodies étaient des outils précieux pour structurer les complexes CALHM pour des études ultérieures.

#Structure détaillée des complexes CALHM

Les complexes identifiés de CALHM2 et CALHM4 montraient des variations dans leurs structures selon les appariements spécifiques. Les chercheurs ont observé que CALHM2 adoptait principalement une conformation "vers le haut", tandis que CALHM4 maintenait une conformation "vers le bas". Les schémas d'interaction entre ces deux types de protéines CALHM suggèrent que leurs conformations sont influencées par leurs voisines dans le complexe.

#Perspectives sur les conformations et les interactions

Les préférences conformations de CALHM2 et CALHM4 dans les assemblages hétéromériques ont été détaillées davantage. Les sous-unités CALHM2 éloignées de CALHM4 adoptaient la position "vers le haut", tandis que celles proches de CALHM4 se déplaçaient vers une position "vers le bas". Ce déplacement met en évidence comment l'arrangement et le contact entre différentes protéines peuvent dicter leur forme et leur fonction.

#Implications et conclusion

Les canaux hétéromériques sont significatifs pour divers canaux ioniques et peuvent permettre aux protéines d'acquérir de nouvelles caractéristiques fonctionnelles. Dans les canaux CALHM, la formation de différents appariements crée un paysage d'interaction complexe où l'effet de différentes sous-unités peut renforcer ou modifier l'activité du canal.

Actuellement, les hétéromères de CALHM2 et CALHM4 ne montrent pas d'activité similaire à celle de CALHM1 et CALHM3, suggérant qu'ils peuvent nécessiter d'autres partenaires d'interaction ou des mécanismes pour s'activer. Ces découvertes soutiennent l'idée que les canaux à gros pores peuvent avoir des rôles variés au-delà du simple transport d'ions, y compris des fonctions liées aux tissus et aux stades de développement.

À mesure que la recherche se poursuit, d'autres enquêtes seront nécessaires pour découvrir les rôles exacts de ces protéines dans les processus cellulaires. Comprendre ces interactions est crucial pour les applications futures en recherche biomédicale et en développement thérapeutique.