Enquête sur l'agrégation de TDP-43 dans la SLA

Les Maladies neurodégénératives sont des conditions qui mènent à la destruction progressive des cellules nerveuses. Un des trucs les plus notables dans ces maladies, c'est la formation de amas de protéines dans le cerveau. Par exemple, dans la maladie d'Alzheimer, la protéine Tau forme des agrégats, tandis que dans la maladie de Parkinson, c'est la protéine α-synucléine qui fait pareil. Dans des tests en laboratoire, les chercheurs ont découvert que ces protéines problématiques peuvent se dissoudre dans des solutions quand elles sont isolées. Mais quand les conditions changent, ces protéines peuvent commencer à s'agglutiner.

Dans les cellules vivantes, ces protéines restent généralement solubles, même si la cellule est un environnement bien chargé. Par exemple, ajouter simplement plus de protéines Tau ou α-synucléine dans une cellule ne fait pas apparaître des agrégats. Ça soulève une question importante : comment ces agrégats se forment-ils à l'intérieur des cellules, et qu'est-ce qui fait qu'une protéine soluble devient insoluble et s'agglutine ?

Une maladie neurodégénérative dévastatrice est la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Elle touche surtout les neurones moteurs et cause une faiblesse musculaire et la mort en quelques années après le début des symptômes. Une protéine souvent liée à la SLA est la TDP-43. Cette protéine a des rôles importants dans la régulation des gènes et la production de protéines. Dans des cellules saines, la TDP-43 se trouve principalement dans le noyau, où elle accomplit ses fonctions. Cependant, en période de stress, la TDP-43 peut fuir vers le reste de la cellule et former des agrégats dans environ 97 % des cas de SLA et dans beaucoup d'autres conditions similaires.

L'Agrégation de TDP-43 peut mener à une perte de fonction et aussi causer de la toxicité en séquestrant des composants cellulaires essentiels. C'est un vrai défi dans la recherche sur la SLA, avec un besoin urgent d'identifier ce qui déclenche l'agrégation de TDP-43.

Des recherches suggèrent que le processus d'agrégation pourrait commencer par un changement de structure de TDP-43, en particulier dans une partie de la protéine qui passe d'une forme hélicoïdale à une structure plus stable appelée feuille croisée-β. Bien que des mutations dans la protéine puissent accélérer ce processus, la TDP-43 peut aussi s'agréger sans mutations dans de nombreux cas de SLA. Malgré la compréhension de certains changements structurels qui mènent aux agrégats de TDP-43, les déclencheurs spécifiques d'agrégation à l'intérieur des cellules ne sont pas encore connus. Le Stress oxydatif, qui peut endommager les cellules, a été proposé comme une cause possible, mais la relation exacte entre stress oxydatif et TDP-43 reste floue.

Le lien entre la SLA et les Granules de stress est aussi intéressant. Les granules de stress sont des condensats formés dans le cytoplasme quand les cellules sont en situation de stress. Ces granules contiennent de l'ARN et des protéines qui aident les cellules à répondre à des conditions difficiles. Certaines protéines dans les granules de stress ont été liées à la SLA, ce qui a mené à l'hypothèse que ces granules pourraient jouer un rôle dans cette maladie.

Cependant, le rôle de ces structures cellulaires dans la promotion de l'agrégation de TDP-43 est encore débattu. Il y a des preuves que les agrégats de TDP-43 contiennent des protéines qu'on trouve normalement dans les granules de stress, mais d'autres études suggèrent que l'agrégation peut se produire en dehors de ces granules. À cause de ces résultats contradictoires, il a été difficile d'arriver à des conclusions claires concernant l'implication des granules de stress dans l'agrégation de TDP-43.

Cette étude cherche à clarifier le rôle des granules de stress dans l'agrégation de TDP-43. À travers une série d'expériences, incluant des tests biochimiques et des simulations informatiques, la recherche montre que l'agrégation de TDP-43 nécessite à la fois une augmentation de la concentration de la protéine et la présence de stress oxydatif.

D'abord, les granules de stress font monter les niveaux de TDP-43, dépassant un point critique nécessaire pour l'agrégation. Ensuite, le stress oxydatif déclenche des changements dans la structure de la protéine, menant à la formation d'amas. Ensemble, ces deux facteurs initient un processus où TDP-43 devient concentré dans les granules de stress, qui se transforme ensuite en une phase riche en TDP-43 pouvant mener à des agrégats. Tout ce processus est piloté par des changements locaux dans la protéine.

Dans des expériences sur des cellules, les chercheurs ont trouvé que quand TDP-43 était présent en petites quantités, il restait uniformément distribué. Avec une quantité modérée, TDP-43 a commencé à former de petits clusters dans les granules de stress. Cependant, quand la quantité a atteint des niveaux élevés, TDP-43 s'est transformé en agrégats denses, indépendamment des granules de stress.

En regardant les granules de stress avec des techniques d'imagerie avancées, des preuves de ce processus de clustering ont été observées. L'imagerie en temps réel a révélé que TDP-43 a commencé à se séparer des autres molécules dans les granules de stress. Au départ, il était mélangé avec d'autres protéines mais a vite commencé à former des gouttelettes distinctes, indiquant une transition vers une phase riche en TDP-43.

De plus, à l'intérieur de ces clusters, TDP-43 montrait un comportement liquide au début mais est progressivement devenu plus solide avec le temps. Ce changement a été prouvé par le ralentissement du mouvement de TDP-43, une caractéristique de la transition d'un état fluide à un état plus stable. Les clusters de TDP-43 ont été identifiés par différents marqueurs indiquant l'agrégation des protéines.

Les chercheurs ont également exploré si TDP-43 pouvait former des agrégats en l'absence de stress oxydatif. Des tests ont montré que sans conditions oxydantes, TDP-43 restait dynamique et ne subissait pas le même processus de clustering. Cette découverte souligne le besoin de stress oxydatif pour provoquer l'agrégation de TDP-43.

Pour tester comment l'oxydation impacte le clustering de TDP-43, des scientifiques ont utilisé un système simplifié en laboratoire. Ils ont découvert que lorsque TDP-43 était soumis à des conditions oxydantes, il était plus susceptible de former des amas. Cela indique que l'oxydation et la concentration jouent des rôles clés dans l'agrégation de TDP-43.

En approfondissant comment TDP-43 interagit au niveau moléculaire, les chercheurs ont utilisé des simulations sur ordinateur. Ils ont découvert que certaines parties de TDP-43 montraient des interactions qui favorisaient le clustering, surtout quand elles étaient exposées à des conditions oxydantes. Ces interactions étaient principalement entraînées par des changements structurels dans la protéine, notamment dans des régions qui permettent la liaison entre les molécules de TDP-43.

Avec ces aperçus, les scientifiques ont conçu des variantes de TDP-43 qui résistaient au processus de clustering. En étudiant ces variantes dans des cellules, ils ont constaté que prévenir le démélange arrêtait la formation d'agrégats pathologiques. Cela suggère que cibler le processus d'agrégation, en particulier à travers les granules de stress, pourrait être une piste de traitement pour les troubles associés à TDP-43.

En résumé, l'agrégation de TDP-43 est complexe et repose sur deux événements principaux : une augmentation de la concentration et le stress oxydatif. Ces facteurs induisent ensemble une transition au sein des granules de stress qui mène à la formation d'agrégats nocifs. En comprenant mieux ce processus, les chercheurs espèrent trouver des solutions potentielles pour traiter la SLA et d'autres maladies neurodégénératives similaires.

#Conclusion

Cette enquête éclaire le rôle des granules de stress dans l'agrégation de TDP-43 dans les maladies neurodégénératives. L'étude met en lumière comment les processus cellulaires internes peuvent favoriser la formation d'agrégats protéiques toxiques, qui sont centraux dans la pathologie de la SLA. En déchiffrant ces mécanismes, de nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient être développées pour cibler les causes de ces conditions débilitantes.