Le Rôle des Granzymes dans la Défense Intestinale

Les intestins sont tapissés de cellules qui font barrière, aidant à tenir les germes nuisibles hors du corps. Pour se défendre contre ces germes, les mammifères ont développé différentes méthodes de protection. Une partie importante de cette protection vient des cellules dans les intestins qui produisent des substances comme le mucus et des protéines capables de tuer les germes. Quand des bactéries attaquent ces cellules, le corps réagit en envoyant des cellules immunitaires pour combattre l'infection. Bien qu'on sache beaucoup sur les premières étapes de défense, on ne comprend pas encore totalement comment les différentes cellules immunitaires protègent les zones infectées.

Par exemple, quand une bactérie spécifique appelée Salmonella entre dans les intestins, elle peut causer des dégâts en tuant les cellules qui tapissent les intestins et en déclenchant une inflammation. Plusieurs types de cellules immunitaires viennent aider, mais on ne sait pas clairement comment chaque type contribue à lutter contre l'infection. Cet article se concentre sur certaines cellules immunitaires appelées lymphocytes cytotoxiques, qui utilisent des protéines spéciales pour tuer les cellules infectées.

#Rôle des Lymphocytes Cytotoxiques

Les lymphocytes cytotoxiques aident à éliminer les cellules infectées en libérant des protéines connues sous le nom de Granzymes (Gzms) et Perforine. La Perforine crée des trous dans les cellules ciblées, permettant aux Granzymes d'entrer et de déclencher la mort cellulaire. Chez les humains, il y a cinq types de Granzymes, tandis que les souris en ont dix. Les Granzymes A et B sont les plus étudiés car on les trouve souvent dans les cellules immunitaires. Le Granzyme B est connu pour provoquer la mort cellulaire principalement en activant des protéines spécifiques à l'intérieur des cellules infectées. D'un autre côté, le Granzyme A peut initier d'autres types de mort cellulaire, même s'il n'est pas aussi efficace que le Granzyme B.

Des études ont montré que quand certaines protéines comme la Perforine sont absentes, les cellules immunitaires parviennent encore à fonctionner, ce qui laisse penser qu'il y a un certain recoupement dans leurs rôles. Bien que des recherches antérieures indiquent que le retrait de la protéine Perforine rend plus difficile la lutte contre les infections, éliminer uniquement le Granzyme A ou B ne semble pas beaucoup affecter la réponse du corps aux germes.

Fait intéressant, des scientifiques ont noté que les niveaux de Granzymes augmentent chez les humains infectés par un autre type de Salmonella, ce qui suggère que ces protéines jouent d'autres rôles au-delà de tuer des cellules.

#Lymphocytes Intraépithéliaux (IEL)

Un type de cellule immunitaire qui exprime constamment des Granzymes s'appelle lymphocytes intraépithéliaux (IEL). Ces cellules se trouvent entre les cellules qui tapissent les intestins. On peut classer les IEL en deux types principaux en fonction de leur développement et de leurs marqueurs de surface. Les deux types sont très actifs et expriment des Granzymes. Il existe des preuves que les IEL jouent un rôle important dans la défense contre les infections dans les intestins en éliminant les cellules infectées.

Par exemple, des IEL avec un récepteur spécifique ont montré qu'ils protègent contre les infections à Salmonella en maintenant la barrière intestinale intacte et en empêchant la propagation des bactéries. Bien qu'il soit connu que les IEL réagissent aux germes, les mécanismes exacts qu'ils utilisent pour se protéger contre les agents pathogènes d'origine alimentaire restent flous.

#L'Importance des Granzymes dans la Défense Contre les Infections

Cette section aborde une question fondamentale : à quel point les Granzymes des IEL sont-ils cruciaux pour se protéger contre des infections bactériennes comme Salmonella ? Des études antérieures ont indiqué que la Perforine et le Granzyme B ne jouent pas un rôle majeur dans les infections à Salmonella lorsqu'elles sont introduites par injection, mais la voie orale, qui est plus courante chez les humains, pourrait dire une autre histoire.

Des recherches révèlent que les Granzymes A et B travaillent ensemble pour défendre la muqueuse intestinale lors des infections orales. La plupart des Granzymes présents dans l'intestin proviennent des IEL. Lors d'expériences, l'absence des deux Granzymes a entraîné une augmentation de la croissance de Salmonella, surtout lorsque le Granzyme A manquait. Cette découverte met en lumière l'interaction complexe de ces protéines dans la régulation des infections.

#Homéostasie et Fonctionnalité des IEL

Étant donné que les IEL produisent continuellement des niveaux élevés de Granzymes, les scientifiques ont voulu voir si l'absence de ces protéines affecterait leur nombre global. À travers divers tests, il a été établi que les populations de IEL restaient stables même sans Granzymes. De plus, elles présentaient des mouvements et des caractéristiques similaires par rapport aux cellules immunitaires normales.

Cependant, en l'absence de Granzymes, les IEL ont perdu la capacité d'éliminer efficacement les cellules cibles. Cela suggère que bien que leur présence dans l'intestin reste normale, leurs capacités fonctionnelles sont considérablement affectées sans Granzymes.

#Les Granzymes Protègent la Muqueuse Intestinale Contre Salmonella

Sachant que les IEL sont la principale source de Granzymes dans les intestins, des études se sont concentrées sur leur rôle dans la lutte contre les infections à Salmonella. Lorsque des IEL de souris dépourvues de Granzymes ont été infectées par Salmonella, ces souris ont montré une plus grande susceptibilité à l'infection par rapport à celles avec des Granzymes. Cela a été mesuré en suivant la perte de poids et les niveaux de bactéries dans différents organes du corps.

Fait intéressant, l'absence de Granzymes n'a pas affecté la façon dont les souris ont réagi à Salmonella lorsqu'elle était introduite par voie intraveineuse. Cela implique que les Granzymes protègent spécifiquement contre les infections orales à Salmonella sans jouer un rôle significatif dans d'autres voies d'infection.

#Le Mécanisme des Granzymes Contre Salmonella

Les chercheurs ont également cherché à déterminer comment les IEL utilisaient les Granzymes pour aider à tuer les cellules épithéliales infectées. Il y avait une hypothèse selon laquelle les Granzymes pourraient potentiellement nuire aux jonctions entre les cellules intestinales, augmentant ainsi les chances de translocation des bactéries à travers la muqueuse intestinale. Cependant, les tests ont montré que la présence de Granzymes n'affectait pas la perméabilité dans les intestins, indiquant que les Granzymes agissent probablement par d'autres mécanismes pour repousser les infections.

On sait que les Granzymes régulent la production de substances inflammatoires. Chez des souris sans Granzymes, les chercheurs ont observé une augmentation de ces substances, en particulier une connue sous le nom d'IL-18, suggérant que l'absence de Granzymes entraînait une réponse inflammatoire plus forte à la présence de Salmonella.

Notamment, les tests ont montré que plus de 40 % des IEL avec des Granzymes étaient activés après l'infection, tandis qu'aucune activation n'a été observée chez les IEL déficients en Granzymes, indiquant que les Granzymes sont essentiels pour l'activation des IEL lors des infections.

#Les IEL Utilisent des Granzymes pour Tuer des Cellules Infectées Sans Perforine

Fait intéressant, des expériences ont révélé qu même sans Perforine, les IEL peuvent toujours efficacement tuer les cellules intestinales infectées en utilisant des Granzymes. Cette découverte unique montre que les Granzymes peuvent agir indépendamment de la Perforine pour contrôler les infections à Salmonella. De plus, lorsque des cellules épithéliales intestinales infectées ont été étudiées en laboratoire, il est devenu clair que les Granzymes provenant des IEL pouvaient réduire les niveaux de Salmonella dans ces cellules, confirmant leur rôle protecteur.

#Granzymes et Mort Cellulaire Épithéliale

Des investigations supplémentaires sur les infections à Salmonella ont montré que ces bactéries pouvaient activer plusieurs voies menant à différents types de mort cellulaire. Pour explorer cela, les chercheurs ont utilisé un traitement spécifique pour imiter l'infection à Salmonella et ont observé que moins de cellules épithéliales mourantes étaient présentes dans les intestins de souris dépourvues de Granzymes comparées à celles qui en avaient. Cela suggère que les Granzymes soutiennent les processus qui mènent à la mort des cellules infectées.

Les expériences ont également mis en évidence que les Granzymes contribuent à diverses formes de mort cellulaire en réponse aux infections. De plus, des traitements impliquant l'activation directe des voies de mort cellulaire ont montré que les Granzymes étaient essentiels pour l'expulsion efficace des cellules infectées des intestins.

#Rôles Distincts de Granzyme A et Granzyme B

Cette recherche a poussé les scientifiques à évaluer les fonctions spécifiques de Granzyme A et Granzyme B. En analysant la performance de souris sans Granzyme A, on a noté qu'elles souffraient d'une plus grande perte de poids durant les infections comparées aux souris normales. En revanche, les souris manquant de Granzyme B ont montré une meilleure protection contre Salmonella, indiquant que les rôles de ces Granzymes sont effectivement distincts.

Dans des tests, il a été constaté que le Granzyme A pouvait efficacement bloquer la croissance de Salmonella en laboratoire, tandis que les souris KO pour le Granzyme B étaient encore plus capables de contrôler la croissance bactérienne comparativement à leurs homologues sauvages. Cela souligne l'idée que les deux Granzymes ont des chemins et des forces différents dans la lutte contre les infections.

#L’Effet de l’Absence de Granzyme A sur la Fonction de Granzyme B

Un résultat fascinant a émergé lorsque les chercheurs ont exploré la relation entre l'absence de Granzyme A et les activités de Granzyme B. Il semblait qu'en l'absence de Granzyme A, l'apoptose induite par Granzyme B favorisait la croissance de Salmonella dans les intestins. Cela suggère que le rôle du Granzyme B dans la promotion de la mort cellulaire peut avoir des conséquences indésirables, permettant aux bactéries de prospérer dans leur environnement.

Dans des configurations d'infection concurrentielles, il est devenu évident qu'en l'absence de Granzyme B, l'équilibre de la mort cellulaire était modifié, limitant la croissance et la propagation des bactéries au sein de l'hôte. Ceci souligne la complexité de la façon dont les différents Granzymes interagissent pour contrôler les infections.

#Conclusion

Cette étude éclaire les rôles significatifs joués par les Granzymes A et B dans la protection de la barrière intestinale contre les infections à Salmonella. Elle établit une nouvelle compréhension selon laquelle ces protéines peuvent fonctionner indépendamment de la Perforine et font intervenir des interactions plus complexes que ce qui était précédemment cru. De plus, elle souligne l'importance des IEL dans la réponse immunitaire de l'intestin, montrant comment ils utilisent les Granzymes pour éliminer efficacement les cellules infectées.

En révélant les fonctions distinctes mais interconnectées de Granzyme A et Granzyme B, cette recherche contribue à une meilleure compréhension de la réponse du système immunitaire aux menaces bactériennes. Les idées issues de ce travail pourraient ouvrir la voie à des approches innovantes pour améliorer l'immunité intestinale et lutter plus efficacement contre les infections.