Nouvelles découvertes sur la maladie FINCA grâce à des études sur des modèles murins

La Fibrose, la neurodégénération et l'angiomatose cérébrale (FINCA) est une maladie rare qui se manifeste chez les bébés. C'est causé par des changements dans un gène spécifique appelé NHLRC2. Les enfants atteints de FINCA ont souvent des retards de développement, des difficultés d'apprentissage, une dégénérescence cérébrale continue, des problèmes de tissus corporels, un risque accru d'infections et une anémie chronique. Depuis que la maladie a été étudiée pour la première fois, 33 patients de différents horizons ont été identifiés avec diverses combinaisons de variantes nuisibles dans le gène NHLRC2. Tous ces patients montrent des retards de développement, et la progression de la maladie peut varier, certains souffrant de problèmes liés aux poumons. Dans certains cas, les infections observées plus tôt dans la vie deviennent moins fréquentes à mesure que les enfants grandissent, mais des problèmes de développement graves persistent. Actuellement, on sait peu de choses sur le fonctionnement de cette maladie au niveau biologique, et le traitement se concentre sur la gestion des symptômes plutôt que sur la cause profonde.

#Rôle de NHLRC2

Des recherches ont suggéré que le gène NHLRC2 joue un rôle dans la façon dont les cellules transportent de petites paquets et organisent leur structure. Des études montrent que ce gène affecte la capacité des cellules immunitaires, en particulier des macrophages, à consommer des particules nuisibles. La protéine NHLRC2 a trois parties principales : un domaine semblable à la thioredoxine au début, un domaine en forme de hélice et une extrémité qui contient des brins. Des variantes touchant l'une de ces zones ont été trouvées. La variante la plus courante associée à FINCA se situe dans la zone semblable à la thioredoxine. Bien que les scientifiques pensent que cette protéine pourrait fonctionner comme une enzyme, ils ne comprennent pas encore entièrement ce qu'elle fait au niveau moléculaire.

#Modèle de souris de FINCA

Pour étudier comment FINCA fonctionne, les chercheurs ont créé un modèle de souris. Ce modèle a une copie de la variante du gène FINCA et l'autre copie est désactivée. Cette configuration reflète ce qui a été trouvé chez les premiers patients finlandais. Dans les études avec ces souris, les chercheurs ont remarqué des perturbations dans la façon dont les cellules transportent des paquets et comment certaines protéines s'associent avec la structure cellulaire. Ils ont également identifié une augmentation d'une protéine associée aux processus d'ARN dans les cerveaux de ces souris. Bien qu'une réduction significative de NHLRC2 ait été trouvée dans tous les tissus, les souris n'ont pas montré les symptômes graves généralement observés chez les patients atteints de FINCA. Les chercheurs pensent que le manque de défis immunitaires chez ces souris pourrait les protéger de la progression de la maladie qui se produit chez les patients.

#Objectifs et méthodologie de la recherche

Cette étude vise à examiner les changements dans le fonctionnement de l'ARN en regardant l'activité des gènes et le processus de transformation de l'ARN en protéines à la fois dans le modèle de souris FINCA et la version knockout de Nhlrc2 dans des cellules spécifiques. De plus, les chercheurs effectueront des tests pour observer le comportement et les réponses immunitaires chez les souris FINCA. Ils ont également l'intention d'appliquer les connaissances de leurs études sur les souris aux cellules humaines à travers des tests en laboratoire. L'objectif est d'explorer les voies moléculaires sous-jacentes à FINCA et de trouver des interventions potentielles qui peuvent aider à gérer la maladie.

#Analyse de l'expression des gènes

L'étude s'est concentrée sur les cellules souches embryonnaires de souris (mESC) car ces cellules peuvent survivre sans le gène NHLRC2. Les chercheurs ont créé des mESC pour la variante FINCA et la version knockout pour mieux comprendre les effets de ces variantes. En séquençant l'ARN de ces cellules, ils ont trouvé des changements significatifs dans l'expression des gènes. Dans les cellules knockout, ils ont identifié 74 gènes exprimés différemment, tandis que les cellules présentant la variante FINCA avaient 3712 gènes montrant des changements par rapport aux cellules normales. Notamment, un pourcentage important des gènes altérés dans les cellules knockout était également affecté dans les cellules avec la variante FINCA. Une analyse plus approfondie a révélé que divers processus biologiques, y compris le métabolisme et la signalisation cellulaire, étaient impactés.

#Validation des résultats

Pour s'assurer de la précision de leurs résultats, les chercheurs ont validé leurs trouvailles en utilisant la PCR quantitative pour des gènes sélectionnés associés à différents processus dans les deux types de cellules. Ils ont constaté que l'expression de certains gènes importants était significativement altérée dans les deux types de cellules par rapport aux cellules normales. Les résultats ont indiqué que les changements au niveau de l'ARN étaient cohérents entre les deux types de cellules génétiquement modifiées, confirmant ainsi les résultats de séquençage de l'ARN.

#Changements de splicing dans l'ARN

Les chercheurs ont également examiné les changements dans la façon dont l'ARN est traité, en se concentrant spécifiquement sur les différents événements de splicing qui peuvent se produire. Cette analyse a révélé des milliers d'événements de splicing dans les deux types de cellules, suggérant que les cellules se sont adaptées à la présence de la variante FINCA et à la désactivation de NHLRC2. Cependant, ces changements de splicing pourraient devenir plus critiques à mesure que les cellules se différencient ou font face à du stress, comme lors d'une infection.

#Comportement des souris FINCA

Le retard de développement neurodéveloppemental est l'un des principaux symptômes de la maladie FINCA. Pour mieux comprendre cet aspect, les chercheurs ont évalué le comportement des souris FINCA à différents âges. Chez les souris plus jeunes, ils ont observé une activité accrue et moins de temps de repos par rapport aux souris de contrôle. Dans un test mesurant la mémoire, les souris FINCA passaient moins de temps à explorer de nouveaux objets que leurs homologues normales. À mesure que les souris FINCA vieillissaient, ces différences comportementales diminuaient. Il semblait donc que les souris FINCA montraient une légère hyperactivité dans leur jeunesse, ressemblant à un trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH), mais ce comportement diminuait avec l'âge.

#Évaluation de la réponse immunitaire

Un autre symptôme de FINCA est le risque accru d'infections. Pour explorer la réponse immunitaire chez les souris FINCA, les chercheurs ont induit une réaction immunitaire en utilisant des lipopolysaccharides et mesuré les niveaux de diverses molécules de signalisation biologique. Les souris FINCA montraient des niveaux plus bas de signaux immunitaires clés peu après le défi immunitaire. Dans d'autres tests axés sur les cellules immunitaires, les chercheurs ont trouvé moins de cellules T régulatrices et des réponses altérées dans la production de cytokines après stimulation. Cela suggère que le système immunitaire ne fonctionne pas de manière optimale chez les souris FINCA.

#Santé pulmonaire chez les souris FINCA

La fibrose pulmonaire est un problème sérieux associé à la maladie FINCA. Les chercheurs s'attendaient à ce que les souris FINCA soient plus susceptibles de développer une fibrose pulmonaire après avoir été exposées à une substance qui induit généralement cette condition. Étonnamment, les souris mâles FINCA avaient des zones de cicatrisation pulmonaire plus petites par rapport à leurs homologues normaux. Ce résultat était inattendu et suggère que les souris FINCA pourraient avoir une réponse distincte à de tels défis environnementaux.

#Changements d'interaction des protéines

Pour mieux comprendre l'impact de la variante FINCA sur la protéine NHLRC2, les chercheurs ont utilisé une technique pour identifier les protéines qui interagissent avec NHLRC2 en présence de la variante FINCA. Ils ont trouvé plusieurs protéines dont les interactions étaient considérablement altérées en comparant la normale à la variante FINCA. Beaucoup de ces protéines sont impliquées dans des processus importants comme la signalisation et le transport cellulaire. Une analyse plus approfondie de ces protéines a révélé des voies communes affectées à la fois dans les mESC FINCA et les cellules humaines, suggérant des mécanismes qui pourraient être ciblés pour un traitement potentiel.

#Conclusions

Cette étude montre que les souris FINCA partagent de nombreux symptômes avec les patients humains, tels que des problèmes neurodéveloppementaux et immunitaires. Elle souligne également l'importance du gène NHLRC2 dans ces processus. Les résultats fournissent un aperçu des mécanismes biologiques derrière la maladie FINCA et suggèrent des domaines potentiels pour des recherches futures et le développement thérapeutique.

En comprenant les voies moléculaires affectées par le gène NHLRC2, les scientifiques espèrent identifier des moyens d'alléger les symptômes et d'améliorer la qualité de vie des patients souffrant de FINCA.

#Directions futures

Les futures recherches se concentreront sur le raffinement de la compréhension de la façon dont les réponses immunitaires pourraient être modifiées chez les patients FINCA. Cela inclut des investigations continues pour déterminer si l'ajustement de voies immunitaires spécifiques peut aider à gérer la progression de la maladie chez les sujets humains. En continuant d'étudier les effets de la variante FINCA, les chercheurs visent à découvrir de nouvelles approches thérapeutiques qui peuvent conduire à de meilleurs résultats pour les patients.

#Remarques finales

Les aperçus obtenus en étudiant la maladie FINCA chez les souris fournissent une base précieuse pour comprendre les complexités de cette condition rare. Au fur et à mesure que la recherche évolue, elle promet d'ouvrir la voie à des traitements efficaces qui abordent non seulement les symptômes mais aussi les causes sous-jacentes de FINCA. La recherche dans ce domaine pourrait mener à des percées qui bénéficient non seulement à ceux atteints de FINCA, mais aussi éclairer des conditions génétiques similaires.