Examen du rôle de la fluoxétine dans le traitement du COVID-19
La fluoxétine montre des effets antiviraux modestes contre le COVID-19 mais c'est pas un traitement de première intention.
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Table des matières
Pendant la pandémie de COVID-19, plein de scientifiques ont bossé sur la recherche de médicaments déjà existants qui pouvaient traiter la maladie de manière plus abordable et accessible. Au début de la pandémie, il y avait un grand intérêt pour la réutilisation de médicaments à petites molécules déjà approuvés. Mais, seulement quelques-uns ont montré un succès significatif dans les tests cliniques. Un des rares exceptions était la dexaméthasone, qui a aidé dans les cas graves de COVID-19. Au cours des quatre dernières années, plusieurs médicaments Antiviraux ont été approuvés, mais ils sont souvent très chers et pas facilement accessibles. Le médicament à petites molécules le plus efficace actuellement est le nirmatrelvir boosté par le ritonavir, mais son coût peut atteindre jusqu'à 500 dollars par traitement. Il a aussi des effets secondaires et peut interagir avec d'autres médicaments. Un autre antiviral, le molnupiravir, soulève des inquiétudes sur la création de nouvelles variantes du virus. Donc, il y a encore un fort besoin de traitements efficaces, abordables et accessibles pour le COVID-19 précoce.
Le rôle des ISRS
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont un type courant d'antidépresseurs. Ils sont largement disponibles et abordables dans plusieurs pays. Les rapports indiquent que dans certains endroits, plus de 10 % des adultes prennent des ISRS. Au début de la pandémie, certaines études ont suggéré que les patients prenant de la Fluoxétine (un ISRS) avaient moins de chances de mourir du COVID-19. D'autres recherches ont confirmé cette découverte et ont suggéré que les ISRS pourraient offrir certains bénéfices préventifs. Un autre ISRS, la fluvoxamine, a également été examiné mais n'a pas été testé dans des essais externes pour la fluoxétine.
On pense que les ISRS agissent en bloquant une enzyme spécifique qui perturbe le mouvement des virus à l'intérieur des cellules. Bien que beaucoup de médicaments aient cette capacité, la fluoxétine a montré l'effet le plus fort et a aussi été bien tolérée. Des études en laboratoire ont montré que la fluoxétine pourrait agir contre le virus SARS-CoV-2 à des doses généralement utilisées pour traiter la dépression. Des calculs ont suggéré que prendre 40 mg de fluoxétine par jour serait efficace pour de nombreux patients.
Défi des essais cliniques
Au fur et à mesure que la pandémie évolue, il devient plus difficile de mener des essais pour tester si les médicaments peuvent empêcher l'hospitalisation ou la mort chez les patients COVID-19. Le nombre de patients développant des maladies graves est maintenant très bas, ce qui rend difficile la collecte de suffisamment de données pour soutenir l'efficacité des médicaments aux capacités antivirales modestes, comme la fluoxétine. Donc, les chercheurs explorent comment ces médicaments aident à éliminer le virus du corps comme nouvelle manière d'évaluer leur efficacité.
Aperçu de l'Essai PLATCOV
L'essai PLATCOV est conçu pour évaluer rapidement l'efficacité des traitements antiviraux pour le COVID-19 précoce. C'est une grande étude en cours impliquant des sites en Thaïlande, au Brésil, au Pakistan et au Laos. L'essai inclut plusieurs traitements antiviraux potentiels, qui sont ajoutés ou retirés en fonction de leur performance.
Au départ, des médicaments comme l'ivermectine, le favipiravir et le remdesivir ont été testés, mais ils ont ensuite été retirés en raison de leur mauvaise performance. De nouveaux traitements, y compris la fluoxétine, ont également été introduits. L'objectif principal de l'essai est de comparer la fluoxétine sans traitement et de voir comment elle se comporte par rapport à d'autres interventions antivirales.
Conception de l'étude
L'essai PLATCOV inclut des adultes âgés de 18 à 50 ans qui ont des symptômes précoces de COVID-19. Les candidats doivent être en bonne santé, non enceintes, et donner leur consentement éclairé. Les patients sont testés pour le virus à l'aide de tests antigéniques rapides ou de tests PCR. Ceux qui ne remplissent pas les critères de santé ou prennent d'autres médicaments antiviraux sont exclus.
Bien que les patients puissent être admis dans une unité d'étude, beaucoup sont traités en ambulatoire. Tout le monde reçoit des soins de soutien standard. L'essai est en ouvert, ce qui signifie que les participants savent quel traitement ils reçoivent, mais les mesures virales sont effectuées sans connaissance des attributions de traitement. Cela vise à obtenir une vue plus claire de l'efficacité des médicaments.
Les patients du groupe fluoxétine ont pris 40 mg par jour pendant sept jours, tandis qu'un autre groupe n'a reçu aucun traitement. Les chercheurs ont ensuite prélevé des échantillons chez les patients pour suivre la vitesse à laquelle le virus était éliminé de leur corps.
Résultats de l'essai
L'objectif principal de l'essai est de voir à quelle vitesse le virus disparaît du corps. Les résultats préliminaires ont montré que la fluoxétine a conduit à un taux de clairance virale 15 % plus rapide par rapport à ceux qui n'ont reçu aucun traitement. Cependant, c'était moins que le seuil nécessaire pour le considérer efficace dans un cadre de traitement réel.
Le traitement par fluoxétine a montré un taux de clairance virale plus élevé que les médicaments précédemment rapportés sans effet positif, comme l'ivermectine et le favipiravir, mais c'était inférieur par rapport à d'autres antiviraux prouvés. Des traitements plus efficaces comme le nirmatrelvir boosté par le ritonavir ont montré une capacité beaucoup plus grande à éliminer le virus, mais ils viennent aussi avec des inconvénients significatifs comme le coût et les effets secondaires.
Résultats cliniques
En ce qui concerne la santé des patients, aucun effet secondaire sérieux ou maladie sévère n'a été rapporté ni dans le groupe fluoxétine ni dans le groupe sans traitement. Bien qu'il n'y ait pas de différences significatives dans le temps qu'il a fallu pour se sentir mieux ou pour abaisser la fièvre entre les deux groupes, l'étude a remarqué que la fluoxétine causait une somnolence accrue.
Limites de l'étude
L'étude a ses limites. D'une part, elle était en ouvert, ce qui pourrait affecter la façon dont les participants ont rapporté leurs symptômes. La variabilité dans les résultats est aussi considérable, et il y a encore de l'incertitude sur l'efficacité de la fluoxétine aux doses examinées. De plus, il n'a pas été possible de déterminer si d'autres médicaments similaires fonctionneraient aussi bien.
Conclusion
La fluoxétine montre une certaine activité antivirale contre le COVID-19, mais elle est modeste par rapport à des antiviraux plus efficaces disponibles aujourd'hui. Bien qu'elle ait légèrement augmenté le taux de clairance virale, cela pourrait ne pas suffire à justifier son utilisation comme traitement de première ligne maintenant que de meilleures options sont disponibles. À l'avenir, la fluoxétine pourrait jouer un rôle dans la prévention du COVID-19 ou aider les patients à haut risque qui n'ont pas accès à d'autres traitements.
Alors que la pandémie continue d'évoluer, l'utilisation de méthodes comme celle de l'essai PLATCOV pour évaluer les effets des médicaments antiviraux deviendra probablement plus courante. Les études mesurant la vitesse à laquelle un virus disparaît peuvent fournir des informations significatives sans nécessiter de grandes tailles d'échantillons, surtout à mesure que les hospitalisations pour COVID-19 diminuent.
Un traitement efficace pour le COVID-19 reste crucial, et bien que la fluoxétine ne soit peut-être pas la première option maintenant, elle illustre l'importance de revisiter les médicaments existants pour trouver des solutions potentielles à des crises sanitaires émergentes.
Titre: Antiviral efficacy of fluoxetine in early symptomatic COVID-19: an open-label, randomised, controlled, adaptive platform trial (PLATCOV)
Résumé: BackgroundThe selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) fluoxetine and fluvoxamine were repurposed for the treatment of early COVID-19 based on their antiviral activity in vitro, and observational and clinical trial evidence suggesting they prevented progression to severe disease. However, these SSRIs have not been recommended in guidelines and their antiviral activity in vivo has not been characterised. MethodsPLATCOV is an open-label, multicentre, phase 2, randomised, controlled, adaptive pharmacometric platform trial running in Thailand, Brazil, Pakistan, and Laos. We recruited low-risk adult outpatients aged 18-50 with early symptomatic COVID-19 (symptoms 2 days follow-up). The viral clearance rate was estimated under a Bayesian hierarchical linear model fitted to the log10 viral densities in standardised duplicate oropharyngeal swab eluates taken daily over one week (18 measurements per patient). This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT05041907). FindingsBetween 5 April 2022 and 8 May 2023 271 patients were concurrently randomised to either fluoxetine (n=120) or no study drug (n=151). Fluoxetine was well tolerated and accelerated the rate of viral clearance relative to the no study drug arm by 15% (95% credible interval (CrI): 2% to 34%). In a pooled meta-analysis including all unblinded patients the antiviral activity of fluoxetine was substantially less than ritonavir-boosted nirmatrelvir-85% increase in rate of viral clearance (95% CrI: 61 to 112%); and less than remdesivir 35% (14 to 59%), molnupiravir 37% (18 to 60%), and casirivimab/imdevimab 29% (10 to 48%). InterpretationFluoxetine has in vivo antiviral activity against SARS-CoV-2. Although the level of antiviral efficacy is substantially less than with other currently available antiviral drugs, fluoxetine might still be useful in prophylaxis where less antiviral effect is required. FundingWellcome Trust Grant ref: 223195/Z/21/Z through the COVID-19 Therapeutics Accelerator. Evidence before this studyThe SSRIs fluoxetine and fluvoxamine have been proposed as COVID-19 therapeutics based initially on observational, randomised trial and in vitro evidence. The observational reports suggested that patients taking SSRIs had a reduced probability of developing severe COVID-19 and dying. We searched PubMed and EMBASE for studies in English up until the 30th November 2023 using the search terms "fluoxetine", "fluvoxamine" and "COVID-19" with the search restricted to randomised controlled trials (RCTs). Eight outpatient fluvoxamine RCTs were identified. There were no fluoxetine RCTs in outpatients. A meta-analysis of available RCTs is compatible with a moderate reduction in hospitalisation and death in COVID-19 patients with an estimated risk ratio of 0.80 (95% CI: 0.62,1.01). Added value of the studyWe showed that in early COVID-19 illness the SSRI fluoxetine has weak antiviral activity in vivo. This activity is substantially less than other available antivirals such as ritonavir-boosted nirmatrelvir and molnupiravir. The pharmacometric approach described here provides a quantitative measure of in vivo antiviral effects with tractable sample sizes. Implications of available evidenceFluoxetine has weak in vivo antiviral activity in early COVID-19. This is insufficient for treatment but, as less antiviral activity is required to prevent an infection, fluoxetine could still be beneficial in prophylaxis.
Auteurs: William Henry Keith Schilling, P. Jittamala, S. Boyd, J. A. Watson, T. Ngamprasertchai, T. Siripoon, V. Luvira, E. M. Batty, P. Wongnak, L. M. Esper, P. J. Almeida, C. Cruz, F. R. Ascencao, R. S. Aguiar, N. K. Ghanchi, J. J. Callery, S. Singh, V. Kruabkontho, T. Ngernseng, J. Tubprasert, W. Madmanee, K. Suwannasin, A. Promsongsil, B. Hanboonkunupakarn, K. Poovorawan, M. Potaporn, A. Srisubat, B. Loharjun, W. R. Taylor, F. N. Qamar, A. M. Kazi, M. A. Beg, D. Chommanam, S. Vidhamaly, K. Chotivanich, M. Imwong, S. Pukrittayakamee, A. M. Dondorp, N. P. Day, M. Teixeira
Dernière mise à jour: 2024-01-18 00:00:00
Langue: English
Source URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.01.16.24301337
Source PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.01.16.24301337.full.pdf
Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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