Nouvelle lueur d'espoir dans le traitement du COVID-19 : inhibition de la NAAA

Depuis l'émergence de la COVID-19, beaucoup d'efforts se sont concentrés sur la prévention des infections et la réduction des maladies graves. Ça a été largement réalisé grâce à la création rapide de nouveaux médicaments antiviraux. Des recherches ont montré qu'en bloquant une enzyme appelée NAAA, on pourrait avoir une stratégie efficace contre des virus comme Zika et potentiellement contre le SARS-CoV-2, le virus responsable de la COVID-19.

#Le Rôle de NAAA dans les Infections Virales

Quand NAAA est bloquée, une substance appelée PEA s'accumule. Cette substance active alors un facteur connu sous le nom de PPAR-α, qui aide à réduire la production de graisse et favorise au contraire la dégradation des graisses dans le corps. Ce changement peut être utile pour combattre les virus, car ça aide à empêcher l'accumulation de gouttelettes de graisse que des virus comme le SARS-CoV-2 pourraient utiliser pour se reproduire. En revanche, un autre facteur appelé NF-κB augmente l'Inflammation, ce qui est nuisible.

Bloquer NAAA pourrait aider à cibler à la fois la réplication du virus et l'inflammation excessive souvent observée chez les patients COVID-19.

#Comment le SARS-CoV-2 Active l'Inflammation

Des recherches récentes montrent que certaines protéines du SARS-CoV-2 encouragent l'activation de NF-κB, créant des conditions favorables à la réplication du virus et exacerbant l'inflammation dans le corps. Des études ont également indiqué que le PEA peut réduire la capacité du SARS-CoV-2 à infecter les cellules en interférant avec la capacité du virus à se lier à son récepteur cible.

Cependant, l'efficacité du PEA est limitée car NAAA le décompose rapidement, surtout dans les cellules immunitaires pendant l'inflammation.

#Avancées dans l'Inhibition de NAAA

Au fil des ans, divers inhibiteurs de NAAA ont été développés, prouvant leur efficacité à réduire l'inflammation chez les animaux et les humains. Comme le SARS-CoV-2 dépend de NF-κB et de l'accumulation de gouttelettes de graisse, les chercheurs ont supposé que les inhibiteurs de NAAA pourraient également avoir des effets antiviraux en atténuant l'activité de NF-κB et en perturbant la formation de gouttelettes de graisse.

Des expériences ont montré que bloquer NAAA réduisait la réplication du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de NAAA abaissait l'activité de NF-κB, ouvrant la voie à l'exploration de ces composés comme traitements potentiels pour des virus comme le SARS-CoV-2.

#Procédures Expérimentales

#Culture et Préparation des Cellules

Des cellules humaines du foie (Huh-7), des cellules pulmonaires (Calu-3) et des cellules rénales (HEK-293T) ont été cultivées dans des milieux spécifiques riches en nutriments dans des conditions contrôlées. Un autre type de cellule immunitaire (THP-1) a été traité pour se développer en macrophages, qui sont cruciaux pour la réponse immunitaire.

#Test des Inhibiteurs de NAAA

L'inhibiteur de NAAA ARN726 et l'inhibiteur de PPAR-α GW6471 ont été utilisés dans des expériences pour évaluer d'éventuels effets toxiques sur les cellules. Différentes concentrations ont été testées, et la santé des cellules a été surveillée à l'aide d'un test spécifique.

#Création de Cellules Knockout NAAA

À l'aide d'une technologie appelée CRISPR, les chercheurs ont créé des cellules Huh-7 modifiées qui manquaient du gène NAAA. Ces cellules ont été utilisées pour étudier comment l'absence de NAAA affecte la réplication du virus.

#Tranches de Poumon Humain

Des tranches de tissu pulmonaire humain réelles ont été obtenues auprès de donneurs. Ces tranches ont été traitées avec ARN726 puis infectées avec le SARS-CoV-2. La charge virale résultante a été mesurée pour voir à quel point le traitement était efficace.

#Infection et Analyse d'ARN

Les cellules Huh-7 et Calu-3 ont été infectées par le SARS-CoV-2, et des échantillons ont été prélevés sur plusieurs jours pour analyser l'ARN viral, ce qui révèle combien de virus est présent.

#Mesure de l'Activité de NF-κB

L'activité de NF-κB a été mesurée à l'aide d'un test spécial qui détecte sa présence et son activité dans les cellules traitées avec l'inhibiteur de NAAA.

#Résultats

#Réduction de la Réplication Virale

Après avoir traité les cellules avec ARN726, les chercheurs ont constaté une baisse notable de la réplication du SARS-CoV-2 par rapport aux cellules non traitées. Les tranches de poumon humain ont également montré une chute significative de la charge virale après traitement avec ARN726, indiquant que l'inhibiteur fonctionne efficacement dans un cadre plus représentatif du tissu humain réel.

#Suppression de NF-κB

Les inhibiteurs de NAAA ont montré qu'ils abaissaient l'activité de NF-κB, aidant à réduire l'inflammation. L'absence d'activation de NF-κB dans les cellules modifiées suggérait que bloquer NAAA empêche le virus de déclencher la réponse inflammatoire qui rend la COVID-19 sévère.

#Impact sur la Formation de Gouttelettes de Graisse

Dans les cellules infectées, la présence de gouttelettes de graisse a considérablement augmenté. Cependant, le traitement avec ARN726 a réduit le nombre de ces gouttelettes, suggérant que le traitement pourrait aider à empêcher le virus de les utiliser pour son processus de réplication.

#Moins d'Inflammation

Lorsque des cellules immunitaires ont été infectées par le SARS-CoV-2 et traitées avec ARN726, les niveaux de nombreux marqueurs inflammatoires ont chuté de manière significative. Cela suggère qu'inhiber NAAA peut non seulement aider à réduire la réplication virale mais aussi atténuer la réponse inflammatoire associée à la COVID-19.

#Conclusion

La pandémie de COVID-19 a souligné le besoin urgent de traitements efficaces au-delà des vaccins. L'inhibition de NAAA semble être une stratégie prometteuse. En abaissant l'inflammation et en réduisant la réplication virale, des inhibiteurs de NAAA comme ARN726 pourraient servir d'agents antiviraux efficaces, potentiellement réutilisables pour traiter de futures épidémies virales.

Les recherches indiquent que l'inhibition de NAAA cible non seulement la réplication du virus mais s'attaque aussi aux réponses inflammatoires variées observées dans les cas graves de COVID-19. L'exploration continue de cette voie pourrait mener à des options thérapeutiques précieuses pour gérer la COVID-19 et peut-être d'autres maladies virales à l'avenir.

La recherche sur les inhibiteurs de NAAA montre un potentiel non seulement dans les laboratoires mais aussi dans des applications réelles. À mesure que la compréhension de cette approche progresse, cela pourrait ouvrir la voie à des traitements novateurs, ajoutant un autre outil à la lutte continue contre les infections virales.