Facteurs génétiques dans le risque de cancer colorectal

Le cancer colorectal (CRC) est un gros problème de santé dans le monde. En 2020, ça a causé environ 1,9 million de nouveaux cas et environ 935 000 décès à l’échelle mondiale. Ce type de cancer se développe dans le côlon ou le rectum et peut être super dangereux s'il n'est pas détecté tôt.

#Facteurs génétiques dans le cancer colorectal

Un des acteurs clés du cancer colorectal, c'est le gène Adenomatous Polyposis Coli (APC). Ce gène agit comme un suppresseur de tumeur, donc il aide à prévenir la formation de Tumeurs. Malheureusement, quand le gène APC est muté, ça peut entraîner le cancer. Dans les cas sporadiques (ou non familiaux) de CRC, plus de 80 % des gens ont des Mutations dans le gène APC.

Les mutations APC se produisent tôt dans le développement du cancer colorectal. Quand le gène APC est inactivé, ça perturbe une voie de signalisation dans le corps appelée la voie Wnt. Cette perturbation peut faire en sorte que des cellules saines dans le côlon se multiplient de façon incontrôlée, menant à la formation de Croissances bénignes appelées polypes adénomateux. Avec le temps, ces polypes peuvent évoluer en cancer.

#Comment fonctionne l'APC

La protéine APC normale joue plusieurs rôles importants. Elle interagit avec une protéine appelée β-caténine, aidant à contrôler la croissance et la division cellulaire. La protéine APC a des parties spécifiques qui interagissent avec la β-caténine et d'autres protéines dans la cellule. Quand le gène APC fonctionne correctement, il empêche la croissance incontrôlée des cellules. Cependant, quand les deux copies (une de chaque parent) du gène APC sont mutées, la β-caténine devient stable et s'accumule dans les cellules. Cette accumulation pousse les cellules à croître encore plus, menant au cancer.

#L'hypothèse du "juste milieu"

Il y a une théorie appelée "hypothèse du juste milieu". Cette théorie suggère qu'un certain niveau d'inactivation de l'APC est optimal pour le développement du cancer. Ça veut dire que d'avoir trop peu ou trop d'activité de l'APC pourrait diminuer les chances de développer un CRC. Dans les cas de cancer colorectal, beaucoup de mutations se produisent, mais elles gardent souvent un peu de fonction du gène APC, ce qui semble augmenter le risque de cancer.

Dans des études, on a trouvé que la plupart des Cancers colorectaux sporadiques ont des mutations qui se produisent avant une région de répétition spécifique dans le gène APC. Étonnamment, quand ces mutations se produisent, elles mènent souvent à une réduction de la capacité de l'APC à contrôler la croissance mais n'éliminent pas complètement sa fonction. Cette découverte soutient l'idée qu'un certain niveau d'activité de l'APC pourrait en fait favoriser le développement du cancer.

#Analyse des données des patients atteints de cancer colorectal

Les chercheurs ont examiné de grands groupes de personnes atteintes de cancer colorectal pour étudier les schémas de mutations de l'APC. Ces groupes incluaient des personnes du projet 100 000 génomes du Royaume-Uni et d'autres bases de données. En comparant les données des mutations, les chercheurs ont pu évaluer comment différents types de mutations dans le gène APC se rapportent au risque de cancer.

Un autre point intéressant était de voir comment les schémas de mutations varient selon l'emplacement de la tumeur dans le côlon. On a remarqué des différences significatives dans le schéma des mutations de l'APC dans les tumeurs situées dans la partie proximale (début) du côlon par rapport à celles dans la partie distale (fin).

#Modélisation mathématique de la progression du cancer

Pour comprendre comment les mutations de l'APC entraînent le cancer, les chercheurs ont développé un modèle mathématique. Ce modèle aide à estimer comment différentes mutations affectent la progression du cancer. En classifiant les mutations selon leur impact, ils pouvaient évaluer à quel point des mutations spécifiques étaient susceptibles de mener au cancer.

Le modèle a également analysé comment les mutations dans d'autres gènes en plus de l'APC pourraient influencer ce processus. En faisant cela, les chercheurs espéraient clarifier le lien entre les mutations de l'APC et la probabilité de développer un cancer.

#Différences spécifiques aux sites dans le cancer colorectal

Les études ont montré que les tumeurs dans différentes parties du côlon ont des profils de mutations variés. Les tumeurs dans le côlon proximal tendent à avoir des taux de mutation de l'APC plus élevés qui gardent une partie de la fonction régulatrice. Ces observations suggèrent que les niveaux d'activité de l'APC nécessaires au développement des tumeurs peuvent différer dans tout le côlon. La recherche indique que les tumeurs proximales pourraient s'appuyer sur la conservation de plus de fonction de l'APC comparativement aux tumeurs dans la région distale.

#Le rôle des mutations secondaires

Au-delà des mutations de l'APC, d'autres mutations dans différents gènes peuvent aussi contribuer au cancer colorectal. Ces mutations supplémentaires peuvent soit renforcer, soit réduire l'activité de la voie Wnt. La recherche a indiqué que des mutations spécifiques dans des gènes qui interagissent avec la voie Wnt peuvent modifier l'équilibre de la façon dont les mutations de l'APC influencent le développement du cancer.

Par exemple, des mutations dans le gène AMER1 semblent favoriser une activité Wnt accrue, tandis que d'autres comme TCF7L2 semblent la réduire. Ces différences suggèrent que l'activité globale de la voie Wnt peut changer en fonction de la combinaison de diverses mutations présentes aux côtés des changements de l'APC.

#Analyse des tumeurs hypermutantes

Il y a aussi des tumeurs appelées tumeurs hypermutantes, qui ont un taux de mutation très élevé. Ces tumeurs peuvent parfois provenir de défauts dans le système de réparation de l'ADN, menant à un plus grand nombre de mutations au total. La recherche a montré que même dans ces cas hypermutants, le modèle du "juste milieu" reste vrai, indiquant qu'un certain niveau d'inactivation de l'APC est crucial pour la progression du cancer.

Dans ces tumeurs hypermutantes, le schéma des mutations de l'APC peut différer de celui des cancers colorectaux plus typiques. La recherche souligne que malgré les différences dans les types et fréquences de mutations, le principe sous-jacent concernant l'inactivation optimale de l'APC reste pertinent.

#Polyposes adénomateuses familiales (FAP)

La polypose adénomateuse familiale (FAP) est une condition causée par des mutations germinales (héréditaires) dans le gène APC. Les personnes atteintes de FAP développent de nombreux polypes dans le côlon à un jeune âge. Comme dans les cas sporadiques, la progression du cancer chez les patients atteints de FAP renforce aussi l'idée du "juste milieu". Les mutations somatiques qui se produisent après la mutation germinale initiale gardent souvent une fonction de la protéine APC.

L'analyse des polypes et des tumeurs chez les patients FAP montre également un schéma où la plupart des tumeurs conservent certaines capacités régulatrices fournies par l'APC, ce qui s'aligne avec les découvertes des cas sporadiques.

#Conclusion

Le cancer colorectal est une maladie complexe influencée par des mutations génétiques, en particulier dans le gène APC. Comprendre comment ces mutations contribuent au risque de cancer révèle des informations importantes sur le développement du cancer et les stratégies potentielles de traitement. L'interaction entre l'inactivation de l'APC et d'autres facteurs génétiques présente une image nuancée du cancer colorectal qui pourrait mener à de meilleures méthodes de prévention et de gestion à l'avenir.

Grâce à la recherche continue, on peut en apprendre davantage sur les mécanismes qui conduisent au cancer colorectal, offrant de l'espoir pour des thérapies et des résultats améliorés pour les patients. Se concentrer sur les mutations de l'APC et leur rôle dans la régulation de la croissance cellulaire est un élément clé de cet effort continu pour comprendre et combattre le cancer colorectal.