Nouvelle stratégie de traitement pour la SLA et la DFTLD

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) sont des maladies graves qui touchent le système nerveux. Les deux conditions impliquent la protéine TDP-43, qui aide normalement à gérer l'ADN et l'ARN dans les cellules. Malheureusement, chez les personnes souffrant de SLA et de DLFT, la TDP-43 se comporte mal. Elle s'agglomère de manière à causer des dommages cellulaires, ce qui est un facteur clé de ces maladies.

#Traitements actuels

Pour l’instant, les traitements pour la SLA et la DLFT aident principalement à gérer les symptômes ou à traiter les problèmes causés par le dysfonctionnement de la TDP-43, comme l'hyperactivité des cellules nerveuses ou l'inflammation dans le cerveau. Cependant, ces traitements ne s'attaquent pas aux causes profondes derrière le comportement nuisible de la TDP-43.

#Un nouveau focus : Réguler la TDP-43

Cette étude explore une nouvelle façon de traiter ces conditions en se concentrant sur la façon dont la TDP-43 est régulée dans les cellules. La TDP-43 a une boucle de rétroaction qui contrôle ses propres niveaux. Elle le fait en apportant des modifications à son propre ARN avant qu'il ne devienne une protéine. Plus précisément, la TDP-43 aide au splicing d'une partie de son ARN appelée exitron, qui joue un rôle important pour garder les niveaux de TDP-43 équilibrés.

#Splicing de l’exitron et son importance

L'exitron est une partie du gène TDP-43 qui peut aider à enlever la partie de la protéine qui s'agglomère facilement. En faisant cela, la TDP-43 peut éviter de causer des problèmes dans les cellules. Mais dans la SLA et la DLFT, cette régulation échoue. La TDP-43 ne peut plus contrôler correctement ses propres niveaux, ce qui entraîne un excès de la version problématique de la protéine dans les cellules.

#Découvertes de recherche

En analysant les données de plusieurs études sur la SLA, les chercheurs ont trouvé un lien fort entre la qualité du splicing de l'exitron et les niveaux d'une protéine appelée STMN2, qui est affectée par la TDP-43. Ce constat est particulièrement vrai dans le cortex frontal du cerveau, une zone vulnérable aux dommages causés par la TDP-43. En vieillissant, le niveau de splicing de l'exitron diminue également, ce qui pourrait contribuer au risque de développer la SLA et la DLFT.

#Améliorer le splicing de l'exitron comme traitement

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont pensé que stimuler le splicing de l'exitron pourrait être une nouvelle façon de traiter ces maladies. Ils ont étudié comment différentes protéines qui se lient à l'ARN influencent le splicing de l'exitron. Leur travail a identifié deux protéines clés, HNRNPA1 et HNRNPC, comme régulateurs importants de ce processus de splicing. En bloquant ces protéines, les chercheurs pourraient promouvoir le splicing de l'exitron, réduisant potentiellement les niveaux de TDP-43.

#Test des oligonucléotides antisens (ASOs)

L'équipe a créé des médicaments spéciaux appelés oligonucléotides antisens (ASOs) qui ciblent les sites de liaison de HNRNPA1 et HNRNPC pour améliorer le splicing de l'exitron. Ces ASOs se sont révélés efficaces pour promouvoir le splicing de l'exitron dans divers modèles cellulaires. De plus, ils ont trouvé que ces médicaments fonctionnaient bien dans des neurones humains dérivés de cellules souches, indiquant un fort potentiel thérapeutique.

#Étudier la pathologie de TDP-43

Pour voir à quel point ces ASOs pouvaient être efficaces dans des modèles de maladie réels, les chercheurs ont utilisé des cellules avec des niveaux réduits de TDP-43 nucléaire. Ils ont confirmé que les ASOs ont restauré le splicing de l'exitron et réduit l'agglomération de TDP-43. Cela a non seulement amélioré les niveaux de TDP-43 nucléaire, mais a également restauré l'expression de STMN2, suggérant un rétablissement fonctionnel.

#Le rôle des isoformes TDP-43 spliced-out IDR

Au cours de leur enquête, les chercheurs ont trouvé que promouvoir le splicing de l'exitron a créé de nouvelles formes de TDP-43 connues sous le nom de TDP-43 spliced-out IDR (IDRsTDP). Ces formes n'ont pas les sections problématiques de TDP-43 et pourraient aider à prévenir l'agglomération. Dans des expériences de laboratoire, les IDRsTDP ont démontré qu'elles réduisent l'agglomération et l'agrégation du TDP-43 plein longueur.

#IDRsTDP et la dégradation de TDP-43

Fait intéressant, lorsque les chercheurs ont étudié comment les IDRsTDP affectaient les niveaux de TDP-43 total, ils ont découvert que ces formes conduisaient à une réduction des niveaux de TDP-43 plein longueur, potentiellement nuisible. Cette réduction était liée à un système spécifique de dégradation dans les cellules connu sous le nom d'autophagie médiée par les chaperons (CMA). En gros, les IDRsTDP aidaient à éliminer l'excès de TDP-43.

#Modèles animaux et études in vivo

Pour confirmer leurs résultats dans des organismes vivants, les chercheurs ont utilisé des souris exprimant des niveaux élevés de TDP-43. Après avoir administré les ASOs ciblant HNRNPA1 et HNRNPC, ils ont observé des réductions significatives des niveaux de TDP-43 et des améliorations de la fonction cellulaire globale. Ils ont également noté que les animaux avaient une survie améliorée par rapport aux souris non traitées, suggérant que cibler le splicing de l'exitron avait des effets bénéfiques.

#Impacts à long terme du traitement aux ASO

Les effets positifs du traitement aux ASOs n'ont pas duré juste un court moment. Même après plusieurs mois, les chercheurs ont trouvé des améliorations durables dans le traitement de l'ARN et la santé globale des cellules cérébrales. Cet impact à long terme suggère que le traitement pourrait offrir des bénéfices continus sans administration continue.

#Promouvoir le splicing de l'exitron dans d'autres modèles

L'étude a également examiné la possibilité d'utiliser des ASOs dans différents modèles de maladies liées à TDP-43. Ils ont testé les ASOs sur des souris avec des changements génétiques spécifiques qui ont conduit à des problèmes dans la façon dont leurs cellules géraient la TDP-43. Les ASOs ont également été trouvés pour améliorer le splicing de l'exitron dans ces modèles et améliorer la survie des cellules nerveuses qui étaient autrement à risque.

#Conclusion : Une nouvelle approche thérapeutique

Cette étude met en lumière une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter la SLA et la DLFT en se concentrant sur la régulation de la TDP-43. En améliorant le splicing de l'exitron, les chercheurs peuvent réduire les formes dangereuses de la TDP-43 et augmenter les formes protectrices. Les effets positifs observés dans les cultures cellulaires et les modèles animaux indiquent une direction prometteuse pour de futurs traitements visant ces maladies débilitantes.

#Directions futures

En regardant vers l'avenir, il sera important de peaufiner la livraison des ASOs aux patients humains et de comprendre leurs effets plus larges sur les niveaux d'ARN et de protéines. Bien que les résultats soient encourageants, des recherches approfondies sont nécessaires pour s'assurer que les traitements sont sûrs et efficaces chez les personnes souffrant de SLA, de DLFT et de conditions similaires. L'accent mis sur le rétablissement d'un mécanisme régulateur naturel dans les cellules souligne un changement vers le traitement des causes sous-jacentes de ces maladies plutôt que de simplement gérer leurs symptômes.