Cibler les interactions protéiques pour lutter contre les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson et Huntington sont connues pour l'accumulation de certaines protéines en amas nuisibles appelés dépôts amyloïdes. Ces dépôts peuvent perturber le fonctionnement normal du cerveau. Quand les protéines s'agrègent, elles peuvent prendre différentes formes, dont certaines sont toxiques et peuvent blesser les cellules nerveuses. Les chercheurs ont tenté de trouver des moyens d'arrêter ou de modifier la formation de ces amas protéiques pour créer des traitements efficaces pour ces maladies. Malgré de nombreux efforts, développer des médicaments qui fonctionnent s'est avéré être un vrai défi.

#L'impact des protéines amyloïdes sur les Membranes cellulaires

Beaucoup de protéines qui forment des dépôts amyloïdes interagissent négativement avec les membranes qui entourent les cellules. Par exemple, dans Alzheimer, une protéine spécifique appelée bêta-amyloïde peut perturber l'intégrité de la couche externe de la cellule, entraînant des problèmes comme une flexibilité réduite de la membrane et des soucis de gestion du calcium à l'intérieur des cellules. De même, dans Parkinson, une autre protéine appelée alpha-synucléine peut abîmer les membranes des organites à l'intérieur des cellules, affectant leur fonctionnement.

Ce dommage suggère qu'une stratégie de traitement possible pourrait consister à bloquer ces interactions nuisibles entre les protéines et les membranes cellulaires.

#La maladie de Huntington et le rôle de la protéine Huntingtine

La maladie de Huntington (MH) est causée par une mutation génétique qui conduit à l'allongement anormal d'une partie spécifique d'une protéine appelée huntingtine. Quand cette protéine contient trop de répétitions de l'acide aminé glutamine, elle devient nocive. La huntingtine mutante peut aussi perturber les membranes cellulaires et entraîner la mort cellulaire.

Avant la partie problématique de la protéine huntingtine, il y a une petite section appelée Nt17. Cette partie joue un rôle crucial dans l'aide à l'adhésion de la protéine aux membranes. Bien que cette section puisse changer de forme et soit généralement désordonnée, elle peut adopter une forme plus structurée pour faciliter la liaison avec les membranes.

La présence de huntingtine mutante entraîne divers problèmes avec les membranes cellulaires, contribuant à des soucis dans le cerveau et d'autres parties du corps. Par exemple, la protéine huntingtine peut endommager la couche protectrice autour du noyau d'une cellule, ce qui peut déclencher des dommages à l'ADN et perturber les fonctions cellulaires.

#Recherche de composés pour bloquer les interactions protéine-membrane

Pour examiner si bloquer les interactions entre les protéines nuisibles et les membranes cellulaires pourrait être une stratégie de traitement viable, les chercheurs ont commencé par chercher des composés capables d'interrompre la liaison de la huntingtine aux membranes. Ils ont mené des expériences en utilisant une méthode de test spécifique impliquant une structure lipidique spéciale.

Lors de leur processus de dépistage, ils ont identifié deux composés : Ro90-7501 et Benzamil. Ces composés semblaient empêcher efficacement la protéine huntingtine d'endommager les membranes cellulaires.

#Test des composés

Pour confirmer que ces deux composés pouvaient bloquer la liaison de la huntingtine aux membranes, les chercheurs ont effectué plusieurs tests supplémentaires. Grâce à un autre essai, ils ont pu constater que Ro et Ben pouvaient réduire significativement les fuites qui se produisent généralement à partir des vésicules membranaires lorsqu'elles sont exposées à la huntingtine. Ils ont aussi observé que lorsque la huntingtine était introduite dans des couches lipidiques, ses effets nuisibles sur les membranes étaient en grande partie atténués par la présence de ces deux composés.

#Effets sur l'agrégation de la huntingtine

Les chercheurs voulaient aussi voir si Ro et Ben pouvaient modifier la façon dont les agrégats de huntingtine se formaient. Ils ont réalisé des tests mesurant la formation de ces amas protéiques en présence des composés. Bien que Ro ait montré qu'il réduisait le marqueur fluorescent associé à l'agrégation, il s'est avéré qu'il se liait directement aux amas protéiques existants, plutôt que d'empêcher leur formation dès le départ.

Benzamil, quant à lui, n'a pas affecté de manière notable la formation des amas protéiques. Une autre analyse à haute résolution a montré que, bien que la présence de l'un ou l'autre des composés n'ait pas bloqué la formation de fibres, ils n'ont pas changé les caractéristiques ou la taille de la huntingtine agrégée observée.

#Investigation des mécanismes d'action

Pour comprendre comment Ro et Ben agissaient au niveau moléculaire, les chercheurs ont utilisé des simulations pour analyser leurs interactions avec la huntingtine. Ils ont découvert que Ro interagissait spécifiquement avec un site clé dans la protéine huntingtine, ce qui aidait à stabiliser sa structure et à réduire son interaction avec les membranes.

Benzamil se comportait différemment. Il rendait la structure de la huntingtine moins stable, ce qui permettait à celle-ci de se déplier et de potentiellement perturber sa liaison avec les membranes.

#Test dans un modèle vivant

Pour voir si ces composés auraient des avantages dans un système vivant, les chercheurs ont utilisé un modèle de ver qui imite la maladie de Huntington. Les vers exposés à la protéine huntingtine mutante montraient généralement une viabilité et un mouvement réduits.

Cependant, après traitement avec Ro ou Ben, les vers ont affiché des taux de survie et de mouvement améliorés similaires à ceux des vers témoins sans la protéine mutante. Malgré ces avantages, le traitement avec l'un ou l'autre des composés n'a pas empêché la formation d'agrégats protéiques visibles chez les vers.

#Conclusion

Cette recherche explore une approche novatrice pour traiter les maladies neurodégénératives en ciblant les interactions nuisibles des protéines formant des amyloïdes avec les membranes cellulaires. Bien que les méthodes traditionnelles se soient concentrées sur la modification de la façon dont les protéines s'agrègent, cette nouvelle stratégie montre des perspectives prometteuses en bloquant les effets dommageables des protéines sur les membranes.

Ro et Ben exhibent tous deux des mécanismes différents qui aident à protéger les membranes cellulaires des effets nocifs des protéines mutantes. Des recherches futures pourraient élargir cette approche à d'autres maladies similaires et pourraient offrir de nouvelles voies pour le développement thérapeutique.