Aperçus sur l'acétylation de l'extrémité amino et ses impacts sur la santé

L'acétylation N-terminale (NTA) est un processus qui modifie les protéines soit pendant leur création, soit après qu'elles aient été fabriquées. Ce processus se trouve dans de nombreux organismes vivants et se produit dans environ 80 % des protéines chez les humains. La NTA ajoute un groupe acétyle au début d'une protéine, ce qui peut changer la façon dont cette protéine fonctionne. Il y a huit types principaux d'enzymes connues sous le nom d'acétyltransférases N-terminales (NATs) qui sont impliquées dans ce processus. Chaque NAT a des parties qui l'aident à faire son boulot en se liant au ribosome ou en ajustant son interaction avec la protéine qu'elle modifie.

Un des NAT, appelé NatA, est responsable d'ajouter des groupes acétyles à de nombreuses protéines dans le corps humain-environ 40 % d'entre elles. NatA est composé de deux protéines, NAA10 et NAA15. NAA15 aide à garder NAA10 au bon endroit sur le ribosome pour qu'il fonctionne correctement. Il interagit aussi avec d'autres protéines qui aident à réguler l'activité de NatA jusqu'à ce qu'il soit nécessaire. NatA modifie certaines protéines, influençant la façon dont elles interagissent avec d'autres protéines et comment elles sont transportées, repliées ou dégradées.

#Implications pour la santé des variantes NAA10 et NAA15

Les variantes dans les gènes NAA10 et NAA15 peuvent entraîner plusieurs problèmes de santé. Les mutations dans NAA10 sont liées à diverses maladies, y compris certains types de cancer, la maladie de Parkinson et une condition appelée Syndrome d'Ogden (OS). L'OS est une condition génétique qui affecte principalement les hommes et a été décrite pour la première fois dans une famille d'Ogden, Utah. Les principales caractéristiques de l'OS incluent des retards de développement, des problèmes cardiaques, des traits faciaux distinctifs et une faiblesse musculaire. À mesure que les recherches ont avancé, plus de cas d'OS ont été identifiés dans le monde entier. D'autres symptômes de l'OS peuvent inclure des problèmes sensoriels, des problèmes digestifs, des anomalies osseuses et des perturbations du métabolisme, les hommes ayant généralement des symptômes plus graves que les femmes.

D'un autre côté, les troubles liés à NAA15 ont tendance à être moins graves que l'OS. Ces troubles peuvent inclure divers degrés de retards de développement, de problèmes cardiaques et d'autres défis fonctionnels.

#Cellules souches pluripotentes induites (iPSCs)

Les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) sont des cellules normales du corps qui ont été reprogrammées pour agir comme des cellules souches. Cela leur permet d'être transformées en différents types de cellules pour la recherche. Les iPSCs peuvent être dérivées d'échantillons de patients, comme des cellules de peau ou de sang, permettant aux scientifiques d'étudier les maladies en laboratoire. Des études précédentes avec des iPSCs de patients OS ont aidé à créer des cellules cardiaques pour étudier des problèmes cardiaques spécifiques liés à cette condition.

Le but de ce travail est de créer une collection d'iPSCs à partir d'un groupe diversifié de patients ayant des troubles liés à NAA10 ou NAA15. Cette collection aidera les chercheurs à étudier ces conditions plus en détail.

#Utilité du dépôt d'iPSC

Les lignées d'iPSC créées à partir de patients atteints du syndrome d'Ogden ou de conditions connexes sont disponibles à des fins de recherche. Les chercheurs peuvent utiliser ces cellules pour identifier les changements de comportement cellulaire liés aux mutations dans NAA10 et NAA15. Le processus de création de ces iPSCs suit des directives strictes pour garantir la qualité et la cohérence.

#Création d'iPSCs à partir de patients

Pour générer des iPSCs, les cellules des patients sont reprogrammées en utilisant une méthode spécifique qui introduit des facteurs nécessaires pour ramener les cellules à un état antérieur. L'approche peut utiliser soit une méthode basée sur un virus, soit des techniques non virales pour y parvenir.

Pour les patientes, le statut du chromosome X est examiné, puisque le gène NAA10 se trouve sur ce chromosome. Cela signifie qu'une copie peut être plus active que l'autre chez les femmes, entraînant des effets différents selon la mutation présente.

#Dépistage des chromosomes X

Chez les femmes, les deux copies du chromosome X peuvent se comporter différemment en raison d'un processus appelé inactivation du chromosome X. Dans une étude avec des échantillons féminins, les chercheurs ont découvert que l'expression du gène NAA10 varie selon la mutation spécifique et son interaction avec le chromosome X. Certains échantillons montraient une forte préférence pour la version normale du gène, tandis que d'autres penchaient vers la forme mutée.

#Édition génomique

En plus de créer des iPSCs, les scientifiques ont utilisé une méthode d'édition génique pour corriger des mutations dans certaines lignées d'iPSC. En utilisant une technique impliquant Cas9 et de l'ADN donneur, les chercheurs peuvent changer le code génétique dans ces cellules pour étudier les effets de la correction d'une mutation. Ce processus aide à comprendre comment la mutation affecte les cellules et à identifier des traitements potentiels.

#Différenciation des iPSCs en cellules progénitrices neuronales

Les iPSCs peuvent également être transformées en cellules progénitrices neuronales (NPCs), qui sont essentielles pour étudier le développement et le fonctionnement du cerveau. En utilisant un protocole spécifique, les NPCs peuvent être générées rapidement et efficacement en laboratoire. Ces NPCs peuvent ensuite être utilisées dans diverses études, permettant d'explorer comment différents changements génétiques affectent les cellules cérébrales.

Les chercheurs peuvent observer comment ces NPCs réagissent à diverses conditions et traitements, offrant un aperçu de la biologie sous-jacente des troubles associés aux mutations NAA10 et NAA15.

#Validation des lignées d'iPSC et création de cardiomyocytes

Pour démontrer l'utilité de ces iPSCs, les scientifiques ont validé plusieurs lignées en étudiant leur composition génétique et leur capacité à se différencier en cellules cardiaques, connues sous le nom de cardiomyocytes. Ces cellules cardiaques fournissent un modèle pour enquêter sur les problèmes cardiaques liés au syndrome d'Ogden.

Le processus de génération de cardiomyocytes implique d'ajuster les conditions de culture pour encourager les iPSCs à se développer en cellules cardiaques. Ensuite, les chercheurs peuvent évaluer les cellules pour confirmer leur identité et s'assurer qu'elles expriment les caractéristiques associées aux cellules cardiaques.

#Enquête sur le phénotype QT long

Des études récentes utilisant des iPSCs de patients atteints du syndrome d'Ogden ont révélé des informations sur une condition cardiaque spécifique appelée le phénotype QT long. Cette condition peut entraîner des battements de cœur irréguliers et d'autres complications. En développant des cardiomyocytes à partir d'iPSCs, les chercheurs ont pu analyser comment les mutations dans NAA10 contribuent à ce problème cardiaque.

#Directions futures et opportunités de recherche

L'objectif ultime de cette recherche est de fournir un large éventail de lignées d'iPSC à la communauté scientifique pour une enquête plus approfondie sur les conditions liées à NAA10 et NAA15. En permettant des collaborations, les chercheurs peuvent étudier ces cellules pour identifier de nouveaux mécanismes et des thérapies potentielles pour les troubles liés à ces gènes.

Dans le futur, les enquêteurs pourraient explorer comment l'inactivation du chromosome X affecte la gravité des symptômes chez les individus ayant des variantes NAA10. La disponibilité de ces lignées cellulaires diverses soutient les opportunités de recherche pour mieux comprendre comment la génétique joue un rôle dans diverses maladies.

#Conclusion

L'acétylation N-terminale et les protéines NAA10 et NAA15 impliquées sont cruciales pour le bon fonctionnement des cellules. Les mutations dans ces gènes peuvent entraîner de graves problèmes de santé. L'établissement d'un dépôt d'iPSCs provenant de patients affectés représente un pas en avant significatif dans la recherche, permettant aux scientifiques de modéliser des maladies et d'étudier les effets de diverses mutations. Ce travail a le potentiel de découvrir de nouveaux traitements et d'améliorer notre compréhension des troubles génétiques complexes.