Avancées dans la thérapie cellulaire adoptive pour le cancer

La thérapie cellulaire adoptive (TCA) est une méthode de traitement qui utilise les propres cellules immunitaires d'un patient pour combattre le cancer. Cette approche est particulièrement prometteuse pour les patients atteints de cancer avancé. Une méthode dans le cadre de la TCA consiste à prélever des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) d'un échantillon de tumeur du patient, à les faire multiplier en labo, puis à les réintroduire chez le patient. Ça a bien fonctionné dans certains cas, surtout pour le mélanome métastatique. Mais il y a des défis. Toutes les tumeurs ne montrent pas de signes d'inflammation, ce qui complique la recherche des bonnes cellules immunitaires, et parfois, ces cellules spécifiques peuvent être difficiles à faire pousser en quantité suffisante.

Une autre façon d'améliorer la TCA consiste à utiliser des T cellules du sang du patient, qui peuvent être modifiées en laboratoire. Ces T cellules peuvent être génétiquement changées pour cibler plus efficacement les cellules cancéreuses. C'est fait à l'aide d'un outil appelé récepteur de cellule T (TCR) ou récepteur d'antigène chimérique (CAR), qui aide le système immunitaire à reconnaître et attaquer le cancer.

#L'utilisation de l'ingénierie génétique

La plupart des T cellules modifiées pour le traitement le sont à l'aide de vecteurs viraux, qui sont comme des virus pouvant insérer de nouveaux gènes dans les cellules. Bien que ces méthodes soient assez sûres, elles comportent des risques, comme des changements possibles dans l'ADN pouvant entraîner d'autres problèmes. De plus, les signaux forts utilisés pour activer les T cellules modifiées peuvent les fatiguer trop vite.

Une méthode plus récente utilise CRISPR/Cas9, un outil précis pour modifier des gènes. Cette méthode permet aux scientifiques de placer des TCR dans des parties spécifiques de l'ADN de la T cellule, ce qui aide à créer une façon plus stable et cohérente d'exprimer ces récepteurs. Les premières études ont montré que cette technique est prometteuse pour produire des T cellules efficaces capables de cibler des marqueurs spécifiques du cancer.

#Améliorer l'efficacité de l'Édition génétique

Quand CRISPR/Cas9 crée des cassures dans l'ADN, la cellule peut réparer ces cassures en utilisant deux méthodes principales. La première s'appelle le jonction non-homologue (NHEJ), qui est rapide mais peut entraîner des erreurs. La seconde, appelée réparation dirigée par homologie (HDR), est plus précise mais moins fréquente. Les chercheurs cherchent des moyens d'encourager les cellules à utiliser HDR pour de meilleurs résultats en édition génétique. Une méthode prometteuse pour cela est d'utiliser certains médicaments qui inhibent la voie NHEJ, permettant à plus de cellules d'utiliser HDR.

Dans des études, certains Inhibiteurs ont montré qu'ils aidaient à augmenter l'efficacité de l'édition génétique dans les T cellules. Ces résultats peuvent mener à de meilleures méthodes pour créer des T cellules modifiées qui ciblent efficacement le cancer.

#Conception expérimentale

Pour voir comment différents médicaments inhibant NHEJ affectent l'édition génétique dans les T cellules, les chercheurs ont réalisé des expériences. Ils ont comparé plusieurs inhibiteurs, y compris M3814, PI-103 et samotolisib. Les résultats ont indiqué que ces médicaments pouvaient améliorer de manière significative l'efficacité de l'édition génétique dans les T cellules. Les chercheurs ont développé un processus de laboratoire conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), garantissant que les T cellules pouvaient être produites en toute sécurité et efficacement pour un usage clinique.

Dans une partie de l'étude, les chercheurs se sont concentrés sur l'introduction d'un gène marqueur dans les T cellules, ce qui leur permettrait de suivre l'efficacité de l'édition génétique. Ils ont utilisé une méthode d'électroporation pour introduire le système CRISPR et le gène dans les T cellules. Cette méthode impliquait d'appliquer un champ électrique pour aider l'ADN à entrer dans les cellules.

Après l'électroporation et le traitement avec les inhibiteurs, les T cellules modifiées ont été évaluées pour leur capacité à exprimer le nouveau gène. Les résultats ont montré que l'utilisation de ces inhibiteurs entraînait une augmentation notable de l'expression génique par rapport aux témoins.

#Processus compatible GMP

Pour rendre ce processus adapté aux milieux cliniques, les chercheurs ont encore affiné leurs méthodes. Ils ont développé un moyen d'introduire un TCR pour un marqueur spécifique du cancer (NY-ESO-1) dans les T cellules tout en s'assurant que le processus respectait les normes GMP.

Dans ce processus optimisé, les T cellules ont de nouveau été modifiées à l'aide de CRISPR/Cas9 pour exprimer à la fois un TCR spécifique et un marqueur de suivi. Cette fois, les cellules ont été traitées avec les inhibiteurs juste après l'édition génique et ensuite cultivées dans un environnement compatible GMP pendant plusieurs jours.

Les résultats de cette étape de la recherche ont indiqué une augmentation significative de l'efficacité de l'édition génétique par rapport aux tentatives précédentes. Les T cellules traitées avec les inhibiteurs ont montré des niveaux plus élevés à la fois du marqueur TCR et du marqueur de suivi.

#Évaluation de l'impact sur la survie et l'expansion des T cellules

Une partie cruciale du développement des T cellules modifiées est d'assurer qu'elles restent saines et puissent bien croître. Dans l'étude, les chercheurs ont évalué comment les T cellules traitées ont survécu et se sont multipliées après l'édition génique. Ils ont constaté qu'il y avait une légère baisse de la viabilité cellulaire globale dans les groupes traités par rapport aux témoins, mais les cellules modifiées ont tout de même maintenu un bon taux de survie.

Le plus important, c'est que les T cellules ont conservé un certain type de phénotype, ou caractéristique, qui est désirable pour une efficacité à long terme contre les tumeurs. Les chercheurs ont noté qu'une bonne partie des T cellules est restée dans un état semblable à celui des naïves, ce qui est bénéfique pour l'endurance et l'efficacité dans la lutte contre le cancer.

#Conclusion

Cette recherche indique que l'utilisation de CRISPR/Cas9 avec des inhibiteurs spécifiques peut grandement améliorer le processus de modification des T cellules pour les traitements du cancer. Le travail démontre un chemin potentiel pour créer des T cellules-ingénierie efficaces qui respectent les normes de sécurité pour une application clinique. Bien que les résultats actuels soient prometteurs, d'autres études sont nécessaires pour déterminer les effets à long terme et la sécurité chez les patients.

Alors que les scientifiques continuent de peaufiner ces méthodes, l'espoir est que les thérapies personnalisées par T cellules puissent jouer un rôle important dans le traitement de divers types de cancer à l'avenir. Avec la recherche continue, on peut s'attendre à des traitements plus efficaces qui pourront améliorer la vie des patients atteints de cancer.