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# Biologie # Biologie du cancer

Nouvelle espoir pour traiter les gliomes mutants BRAF

Combiner les inhibiteurs de SHP2 et de BRAF montre du potentiel pour lutter contre les gliomes tenaces.

Abiola A. Ayanlaja, Michael Chang, Kriti Lalwani, Maria Ioannou, Jiawan Wang, Shreya Jagtap, Yanbo Yang, Robyn D. Gartrell, Christine A. Pratilas, Karisa C. Schreck

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Lutter contre les gliomes Lutter contre les gliomes : SHP2 et BRAF difficiles. potentiel contre les tumeurs cérébrales De nouvelles combinaisons montrent du
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Les gliomes sont un type de tumeur cérébrale qui provient des cellules gliales. Ils sont connus pour être particulièrement difficiles à traiter. Les scientifiques et les médecins travaillent dur pour classer ces tumeurs en fonction de leurs caractéristiques uniques, surtout leurs molécules. Cette classification aide à comprendre les meilleures options de traitement pour les patients. Un gros défi avec les gliomes, c’est leur capacité à résister au traitement, ce qui peut poser des problèmes aux médecins et aux patients.

Gliomes Mutants BRAF

Un type spécifique de gliome, c’est le gliome mutant BRAF, qui a une mutation dans le gène BRAF. Cette mutation fait que les cellules cancéreuses envoient des signaux pour leur dire de grandir et de se diviser. Heureusement, des chercheurs ont développé des médicaments spéciaux appelés thérapies ciblées pour aider à combattre ces tumeurs. Certaines de ces thérapies sont des inhibiteurs de petites molécules qui ciblent spécifiquement la mutation BRAF, et ils ont été approuvés par les autorités sanitaires.

Cependant, la réponse à ces thérapies ciblées peut être inégale. Beaucoup de patients avec des gliomes mutants BRAF voient des améliorations, tandis que d'autres non. Cette inconsistance peut être due à des mutations supplémentaires dans la tumeur ou à la complexité de la tumeur elle-même. Même pour les patients qui réagissent au traitement, leurs tumeurs peuvent finir par recommencer à croître après un certain temps, créant un cycle frustrant.

Le Concept de Résistance

La résistance au traitement peut survenir de deux manières principales : résistance adaptative et résistance acquise. La résistance adaptative se produit quand les cellules cancéreuses trouvent des moyens de contourner les effets du traitement par des détours astucieux. La résistance acquise, en revanche, se produit lorsque les cellules développent de nouvelles mutations qui leur permettent de survivre même quand la Thérapie ciblée est utilisée.

Dans leur quête pour vaincre ces cellules cancéreuses rusées, les scientifiques explorent diverses stratégies. Certains chercheurs se concentrent sur les thérapies combinées, ce qui signifie utiliser plus d'un traitement en même temps. Ces combinaisons visent à attaquer le cancer sous différents angles, rendant plus difficile l’adaptation et la survie de la tumeur.

Le Rôle de SHP2 dans la Résistance

Un acteur important dans la bataille des signaux entre les cellules de gliome et les traitements est une protéine appelée SHP2. SHP2 aide à relayer les signaux de croissance à l'intérieur de la cellule cancéreuse. Certaines études suggèrent que cette protéine pourrait jouer un rôle significatif dans les mécanismes de résistance que les gliomes montrent contre les thérapies ciblées.

Les chercheurs ont examiné comment l'inhibition de SHP2 pourrait aider à empêcher les cellules cancéreuses de s'adapter au traitement. Ils croient qu'en bloquant SHP2, ils pourraient couper le signal qui aide les cellules cancéreuses à grandir, facilitant ainsi le travail d'autres traitements.

Enquête sur les Mécanismes de Résistance

Dans leurs recherches, les scientifiques ont analysé des échantillons de patients avec des gliomes mutants BRAF qui étaient en traitement. Ils ont découvert qu même après le traitement, certaines tumeurs de patients montraient encore des signes de voies de signalisation actives qui favorisent la croissance. Cette découverte indiquait que les cellules cancéreuses parvenaient à maintenir leurs signaux de croissance malgré le traitement avec des thérapies ciblées.

Dans des études impliquant différentes lignées cellulaires de gliome, ils ont confirmé que la réactivation de certaines voies de signalisation était une réponse courante lorsque les cellules étaient traitées avec des inhibiteurs de BRAF. Si les cellules cancéreuses peuvent réactiver ces signaux, ça devient un jeu du chat et de la souris, avec la tumeur qui s’adapte constamment à la thérapie.

Tester de Nouvelles Approches

Pour combattre ce problème, les chercheurs ont décidé de tester une stratégie combinée. Ils voulaient voir si inhiber SHP2 en même temps que l'utilisation des inhibiteurs de BRAF pouvait garder plus longtemps ces voies de signalisation embêtantes sous contrôle. Dans leurs expériences, ils ont comparé les effets de traitements uniques par rapport à la combinaison d'inhibiteurs de SHP2 et d'inhibiteurs de BRAF.

Ce qu'ils ont trouvé était excitant. Le traitement combiné semblait supprimer la voie de signalisation ERK plus efficacement que chaque traitement seul. Non seulement cette approche semblait mieux fonctionner dans des environnements de laboratoire, mais elle montrait aussi des promesses dans des modèles vivants, où des souris étaient soumises au traitement combiné.

Études In Vivo

Dans le cadre réel avec des souris, les résultats étaient prometteurs. Lorsque des souris avec des tumeurs implantées étaient traitées avec à la fois un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de SHP2, les chercheurs ont observé une diminution notable de la croissance tumorale. Les tumeurs semblaient rétrécir efficacement, ce qui est le genre de nouvelles que tout oncologue aimerait entendre. L’approche s’est révélée non seulement efficace mais aussi bien tolérée par les animaux.

La question suivante était de savoir si cette thérapie combinée pourrait vraiment aider les patients à long terme. Pourrait-elle améliorer les taux de survie pour ceux qui luttent contre des gliomes agressifs ? Pour le découvrir, les chercheurs ont lancé une série d’études axées sur le suivi des effets dans le temps.

Succès Préclinique

Les premières découvertes étaient encourageantes. Le traitement combiné surperformait les thérapies standard dans des modèles précliniques pour les gliomes. Cela semblait offrir une nouvelle bouée de sauvetage pour ceux touchés par ces tumeurs difficiles. Ce type de recherche est vital car il offre de l’espoir pour le développement de futurs traitements qui pourraient prolonger la vie et améliorer la qualité de vie des patients atteints de gliomes.

Bien que ces résultats représentent un pas positif, les chercheurs savent qu'il reste encore beaucoup de travail à faire. Le chemin du laboratoire à la clinique est long et rempli d'obstacles réglementaires, mais la promesse d'un traitement plus efficace pour les gliomes vaut la peine d'être parcouru.

Conclusion : L’Avenir du Traitement des Gliomes

En résumé, les gliomes ne sont pas juste des tumeurs ordinaires ; ils résistent farouchement aux traitements. Cependant, les recherches en cours sur les mécanismes de résistance et les nouvelles stratégies thérapeutiques montrent des signes encourageants. La combinaison d'inhibiteurs de SHP2 avec des inhibiteurs de BRAF pourrait fournir une approche robuste pour traiter les gliomes mutants BRAF.

Alors que les scientifiques continuent d'en apprendre davantage sur les rouages de ces tumeurs, l'espoir est de trouver des moyens de les dépasser, offrant aux patients de meilleures chances et peut-être quelques années de plus pour profiter de la vie. Après tout, un peu d'humour face à une tumeur têtue pourrait bien être la clé d'une belle journée au labo !

Source originale

Titre: Combined inhibition of SHP2 overcomes adaptive resistance to type 1 BRAF inhibitors in BRAF V600E-driven high-grade glioma

Résumé: BRAF-mutant gliomas can be therapeutically targeted with BRAF mutant-selective inhibitors, yet responses are often transient due to short-term adaptive or long-term treatment-emergent resistance. We hypothesized that vertical inhibition of multiple signaling nodes could improve the durability of BRAF inhibition and prevent or overcome adaptive resistance. Using human tissue samples, we identified frequent RAS pathway reactivation in gliomas resistant to BRAF inhibitors, suggesting a common escape mechanism. Using patient-derived cell lines, we observed that upregulation of RAS activity was an adaptive response to BRAFi and that knockdown of SHP2, a central regulator of RAS activity, resulted in enhanced sensitivity to BRAF or MEK inhibition. Moreover, combined small molecule inhibition with SHP2 and BRAF or MEK inhibitors increased the depth and durability of ERK pathway inhibition, as well as prevented paradoxical upregulation of RAS activity. RNA sequencing analysis revealed deeper suppression of ERK transcriptional output with combined therapy, along with decreased reactivation of EGFR. Combined SHP2/BRAF small molecule inhibitors prevented growth and induced cell death in some cell line models. In cell lines with treatment-emergent resistance, moreover, combined SHP2 and BRAF inhibition overcame resistance to BRAF inhibitor monotherapy. In vivo orthotopic and patient-derived xenograft models confirmed enhanced tumor growth inhibition with combined therapy. Together, our findings demonstrate the critical role of RAS/ERK signaling reactivation in driving resistance to BRAF inhibition in glioma, and demonstrate the potential utility for adding SHP2 inhibitors to overcome resistance in BRAF V600E mutant glioma. SignificanceThe addition of a SHP2i to BRAFi in BRAF-V600E glioma cells prevents tumor growth and can overcome resistance to BRAFi in preclinical models in vitro and in vivo.

Auteurs: Abiola A. Ayanlaja, Michael Chang, Kriti Lalwani, Maria Ioannou, Jiawan Wang, Shreya Jagtap, Yanbo Yang, Robyn D. Gartrell, Christine A. Pratilas, Karisa C. Schreck

Dernière mise à jour: 2024-12-22 00:00:00

Langue: English

Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.21.629454

Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.21.629454.full.pdf

Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Changements: Ce résumé a été créé avec l'aide de l'IA et peut contenir des inexactitudes. Pour obtenir des informations précises, veuillez vous référer aux documents sources originaux dont les liens figurent ici.

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