FXR y FincoR: Jugadores Clave en la Salud Hepática

La enfermedad del hígado graso no alcohólico es el problema hepático más común en todo el mundo. Puede llevar a problemas de salud graves, incluyendo la necesidad de trasplantes de hígado e incluso la muerte. Esta enfermedad a menudo comienza como una simple acumulación de grasa en el hígado. Sin embargo, con el tiempo, puede desarrollarse en una condición más seria llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Si no se trata, la NASH puede progresar a daños hepáticos graves, cirrosis o incluso cáncer de hígado.

Actualmente, no hay medicamentos aprobados específicamente para tratar la NASH, lo que hace que la búsqueda de nuevos tratamientos sea muy importante. Mucha de la investigación se centra en una proteína específica en el cuerpo conocida como Receptor de Farnesoides X (FXR). FXR juega un papel clave en regular varios procesos en el hígado relacionados con el metabolismo de grasas y azúcares.

#¿Qué es FXR?

FXR se activa por los ácidos biliares, que son sustancias producidas en el hígado para ayudar a digerir grasas. Cuando FXR se activa, ayuda a controlar la actividad de genes que gestionan los ácidos biliares, las grasas y los niveles de azúcar en el hígado. Este control es importante para mantener estas sustancias equilibradas en el cuerpo. Además, cuando FXR está activo, puede ayudar a proteger el hígado de la inflamación y el daño.

FXR trabaja principalmente conectándose a áreas específicas en el ADN de las células hepáticas, lo que le permite influir en la producción de genes objetivo. Debido a su papel crítico en la salud del hígado, los científicos están mirando cada vez más a FXR como un posible objetivo para nuevos medicamentos, especialmente para condiciones hepáticas como la NASH y otra enfermedad llamada colangitis biliar primaria (PBC).

Varios tipos de medicamentos que actúan sobre FXR, incluidos algunos que aún se están probando en ensayos clínicos, muestran promesa para tratar la NASH y la PBC.

#El papel de los ARN no codificantes en biología

Uno de los hallazgos recientes emocionantes en biología es el descubrimiento de los ARN no codificantes. Aunque una parte significativa de nuestro material genético se pensaba antes que era inútil ("ADN basura"), los investigadores han encontrado que muchos de estos regiones no codificantes producen moléculas de ARN funcionales que juegan papeles importantes en varios procesos biológicos.

Entre estos ARN no codificantes, hay una categoría llamada ARN largo no codificante (lncRNA). Estas son moléculas de ARN que son más largas que 200 nucleótidos y están involucradas en una amplia gama de actividades biológicas. Algunos de estos lncRNA se producen a partir de regiones específicas del genoma que tienen características especiales, indicando que están relacionadas con la regulación de genes.

Un tipo específico de ARN no codificante, llamado ARN potenciador (ERNA), se produce a partir de regiones potenciadoras del genoma. Los potenciadores son elementos de ADN que juegan un papel crucial en el control de la expresión génica. Muchos eRNA aún no han sido identificados o estudiados correctamente, pero entenderlos puede ser clave para averiguar cómo se regulan los genes durante las funciones normales y en estados de enfermedad.

#FXR y su efecto en los ARN no codificantes

La investigación ha mostrado que FXR puede influir en la producción de ciertos pequeños ARN no codificantes llamados MicroARN. Sin embargo, la conexión entre FXR y lncRNA no se ha investigado mucho. Dado que FXR controla directamente muchos genes, los científicos querían explorar si también juega un papel en la regulación de lncRNA, especialmente aquellos que provienen de potenciadores.

Los investigadores utilizaron técnicas avanzadas para analizar tejidos hepáticos de ratones tratados con medicamentos que activan FXR. Descubrieron un número de eRNA que están regulados por FXR, uno de ellos es un eRNA altamente inducido y abundante llamado ARN no codificante inducido por FXR (FincoR). Este ARN se encuentra principalmente en el hígado y aumenta específicamente por ciertos activadores de FXR.

Usando poderosas técnicas de edición genética, los investigadores crearon modelos de ratón con niveles reducidos de FincoR. Encontraron que una disminución de FincoR tuvo un impacto significativo en los efectos beneficiosos de los activadores de FXR, indicando que FincoR es importante para los cambios positivos observados en el hígado en respuesta a estos tratamientos.

#Activación de FXR y expresión de FincoR

Cuando FXR es activado por medicamentos como GW4064, promueve la producción de FincoR en el hígado. Los investigadores comenzaron identificando regiones específicas del genoma que probablemente están reguladas por FXR. Se centraron en las regiones potenciadoras y luego realizaron experimentos para ver qué sucede cuando se activa FXR en hígados de ratones.

Encontraron que la activación de FXR aumentó la producción de alrededor de 190 eRNA, incluyendo FincoR, que es un nuevo transcrito ubicado en el cromosoma 19. La investigación confirmó que los niveles de FincoR aumentaron sustancialmente después del tratamiento con GW4064. El aumento fue temporal, alcanzando su pico alrededor de una hora después del tratamiento antes de disminuir gradualmente.

Análisis adicionales mostraron que FincoR se encuentra principalmente en el hígado comparado con otros tejidos. También se encontró en el núcleo de las células hepáticas, sugiriendo que podría estar involucrado en regular la expresión génica.

#Inducción de FincoR por agonistas sintéticos de FXR

Los investigadores querían determinar si la inducción de FincoR era específica para ciertos medicamentos. Probaron varios medicamentos, incluyendo GW4064, cilofexor y tropifexor, mientras comparaban estos con otros que no pertenecen a la misma categoría de activadores de FXR.

Los resultados mostraron que FincoR fue fuertemente inducido solo por los agonistas de FXR tipo hammerhead. Ni el agonista semisintético OCA ni el agonista específico de intestinos no hammerhead fexaramina produjeron ningún aumento significativo en los niveles de FincoR. Esto indica que FincoR tiene una respuesta específica a ciertos tipos de medicamentos de FXR.

#Creando ratones knockdown de FincoR

Para estudiar más a fondo el papel de FincoR, los científicos crearon un tipo especial de ratón que tenía niveles reducidos de FincoR específicamente en el hígado. Observaron que la reducción de FincoR no cambió significativamente ciertas funciones hepáticas en condiciones normales. Esto significa que, aunque FincoR juega un papel en la salud del hígado, su ausencia no interrumpe las operaciones diarias.

Sin embargo, cuando estos ratones modificados fueron tratados con GW4064, los beneficios esperados del tratamiento se vieron en gran medida reducidos. Esto destacó el papel de FincoR en mediar los efectos positivos de este medicamento.

El equipo realizó un análisis más completo de la expresión génica para entender qué otros cambios ocurrieron en el hígado debido a la reducción de FincoR. Encontraron varios genes regulados por FincoR que estaban vinculados a procesos metabólicos importantes y a la inflamación.

#Efectos del tratamiento con Tropifexor en ratones con NASH

Tropifexor es un medicamento prometedor que actualmente está en ensayos clínicos. Los investigadores querían entender si los efectos beneficiosos de tropifexor en la salud del hígado seguirían ocurriendo en ausencia de FincoR. En un modelo de ratón diseñado para imitar la NASH inducida por la dieta, administraron tropifexor a ratones normales y a ratones knockdown de FincoR.

Los resultados mostraron que el tratamiento con tropifexor redujo significativamente la grasa hepática sin verse afectado por la ausencia de FincoR. Sin embargo, al observar otros aspectos de la NASH, como la inflamación y fibrosis hepática, encontraron que los beneficios de tropifexor se vieron enormemente reducidos cuando los niveles de FincoR fueron bajos.

Esto indicó que, aunque FincoR no es crucial para cada efecto beneficioso de tropifexor, juega un papel significativo en la reducción de la inflamación y fibrosis hepáticas.

#Entendiendo los niveles de FincoR en enfermedades hepáticas crónicas

Estudios adicionales revelaron que los niveles de FincoR estaban elevados en modelos de ratón de enfermedades hepáticas crónicas, incluyendo aquellos con NASH y lesiones hepáticas colestatícas. La mayor presencia de FincoR sugiere que podría estar respondiendo a lesiones e inflamación en el hígado.

Además, los investigadores exploraron si los niveles de una posible versión humana de FincoR conocida como XR_007061585.1 también cambiaron en enfermedades hepáticas entre pacientes. Encontraron que este ARN humano estaba elevado en casos de PBC o NAFLD pero no en pacientes con fibrosis severa por NASH. Estos hallazgos sugieren una posible respuesta adaptativa a la lesión hepática, pero el papel exacto de este ARN aún debe ser aclarado.

#Conclusión

Esta investigación destaca la importante conexión entre FXR, FincoR y la salud del hígado. FXR no solo regula genes que codifican proteínas, sino también ARN no codificantes, que pueden influir significativamente en la función hepática. FincoR, en particular, muestra mejorar los efectos beneficiosos de ciertos activadores de FXR en contextos de enfermedades hepáticas.

Los hallazgos allanan el camino para nuevas estrategias terapéuticas que apunten a FXR y vías relacionadas en el tratamiento de enfermedades hepáticas. Se necesitan más estudios para explorar la gama completa de funciones y mecanismos de los eRNA como FincoR, lo que puede conducir a tratamientos más efectivos para condiciones hepáticas crónicas como la NASH y la PBC.