Neuronas en el intestino: Conectando la digestión y el microbioma

El tracto gastrointestinal (GI) tiene diferentes tipos de células que trabajan juntas para ayudar con la digestión y comunicarse con el resto del cuerpo. El intestino cuenta con una red compleja de nervios que envían y reciben señales, ayudando a gestionar varias funciones. Hay unas 100,000 fibras nerviosas que vienen de diferentes partes del sistema nervioso y se conectan al intestino. Dentro del intestino, hay más de 100 millones de células nerviosas propias, organizadas en dos grupos principales llamados plexo mientérico y plexo submucoso. Esta red, conocida como el sistema nervioso entérico (ENS), es importante en la digestión, respuestas inmunitarias e incluso en el comportamiento de animales como los ratones.

Las Neuronas en el intestino se comunican con otros tipos de células y contribuyen a varias funciones. Por ejemplo, ayudan al intestino a detectar nutrientes, regulan la barrera que protege el revestimiento intestinal e interactúan con el Microbioma intestinal, que está formado por muchos organismos microscópicos que viven en nuestros intestinos. Estas interacciones pueden verse afectadas por cambios en la dieta, el microbioma y otras sustancias.

Dos tipos importantes de enzimas en el intestino son la colina acetiltransferasa (ChAT) y la tirosina hidroxilasa (TH). ChAT ayuda a crear acetilcolina, una señal crucial para la comunicación nerviosa en el intestino, mientras que TH está involucrada en la producción de catecolaminas, otro grupo de moléculas de señalización. Las neuronas ChAT+ constituyen alrededor del 60% de las células nerviosas en el intestino y juegan un papel vital en el movimiento de los alimentos a través de los intestinos y en la secreción de fluidos digestivos. Estudios muestran que cambios en el número de neuronas ChAT+ pueden llevar a problemas como el estreñimiento. Similarmente, las neuronas TH+ están relacionadas con el movimiento intestinal y su daño se asocia con un aumento del estreñimiento en condiciones como la enfermedad de Parkinson.

A pesar de su importancia, no ha habido mucha investigación en profundidad sobre cómo funcionan las neuronas ChAT+ y TH+ en el intestino. Un desafío es que el ENS es bastante grande, midiendo alrededor de 35-40 centímetros en los ratones. Para estudiar estas neuronas, los investigadores desarrollaron un virus especial que puede entregar herramientas para activar estas neuronas sin afectar el sistema nervioso central (CNS), que incluye el cerebro y la médula espinal. Esto permite a los científicos explorar los efectos específicos de activar neuronas intestinales.

Activar estas neuronas intestinales con herramientas químicas específicas mostró cambios significativos en la estructura y función de los intestinos, las comunidades microbianas en el intestino y los diversos químicos producidos tanto por el intestino como por los microbios. Esta evaluación exhaustiva permite una mejor comprensión de cómo el intestino y sus neuronas asociadas interactúan con diferentes procesos biológicos.

#Mapeo de las Neuronas en el Intestino

Para obtener una imagen más clara de dónde se encuentran estas neuronas en los ratones, los investigadores utilizaron un método especial que facilita ver las neuronas en su entorno natural. Al usar virus modificados, pudieron etiquetar neuronas específicas y aumentar la visibilidad de los tejidos en el intestino. Este método ayudó a preservar la estructura general de las neuronas, permitiendo a los investigadores ver cómo están organizadas a lo largo del tracto GI sin cortar el tejido en secciones.

Usar un virus que apunta específicamente al sistema nervioso periférico (que incluye el ENS) permitió a los científicos centrarse en las neuronas del intestino mientras minimizaban la influencia de otras áreas. Las pruebas mostraron que casi todas las células etiquetadas en el intestino coincidían con marcadores neuronales conocidos, confirmando la efectividad de este método.

Los científicos encontraron que las neuronas ChAT+ y TH+ ocupan diferentes áreas dentro del intestino. Las neuronas ChAT+ eran más comunes en el plexo mientérico, mientras que las neuronas TH+ se encontraban principalmente en el plexo submucoso. Al contar estas neuronas en diferentes regiones del intestino, los investigadores pudieron reunir información valiosa sobre su distribución y cómo podrían funcionar juntas.

#Cómo las Neuronas Afectan el Microbioma Intestinal

Con un mapeo detallado de las neuronas, los investigadores querían ver cómo activar las neuronas ChAT+ y TH+ podría influir en el microbioma intestinal, la comunidad de microorganismos que vive en los intestinos. Usando una herramienta genética especial, activaron cada tipo de neurona en grupos separados de ratones. Al analizar muestras de heces con el tiempo, pudieron rastrear cambios en las comunidades microbianas en respuesta a la activación de las neuronas.

En los ratones donde se activaron las neuronas ChAT+, hubo una disminución notable en la diversidad de microorganismos, indicando que la estructura de la comunidad se alteró. Ciertos tipos de microbios se volvieron menos comunes durante este proceso. Por otro lado, cuando se activaron las neuronas TH+, la diversidad microbiana se mantuvo similar a la de los ratones de control sin activación neuronal.

La activación de las neuronas ChAT+ aumentó específicamente el nivel de una especie de bacteria conocida como Akkermansia muciniphila, que puede usar el moco como fuente de alimento. Esto sugiere que la activación de estas neuronas puede influir no solo en qué bacterias están presentes en el intestino, sino también en sus funciones.

#Cambios en los Químicos del Intestino

La investigación también examinó los cambios en los metabolitos, que son moléculas pequeñas producidas por el intestino y sus bacterias. Al examinar los contenidos del ciego y las heces, los científicos pudieron identificar cambios en los perfiles de metabolitos tras la activación de las neuronas ChAT+ o TH+. Los resultados indicaron que los metabolomas del intestino eran notablemente diferentes según el tipo de neurona activada.

Estos hallazgos señalaron posibles vínculos entre los nervios en el intestino y el entorno químico general en los intestinos. Notablemente, la activación de las neuronas ChAT+ condujo a un aumento significativo en ciertos ácidos biliares, que juegan roles cruciales en la digestión y absorción de nutrientes. En contraste, la activación de neuronas TH+ tuvo efectos diferentes en los niveles de metabolitos, mostrando los distintos roles que cada tipo neuronal podría desempeñar en la función intestinal.

#Impacto en las Proteínas del Intestino

Se agregó otra capa de complejidad cuando los investigadores analizaron las proteínas presentes en el intestino. Las diferencias en la activación neuronal llevaron a cambios en el rango y abundancia de proteínas encontradas en los contenidos cecales. Algunas proteínas relacionadas con la digestión mostraron niveles aumentados en ratones activados por ChAT+, reflejando una capacidad mejorada para la digestión y absorción de nutrientes.

En contraste, la activación de neuronas TH+ condujo a patrones de expresión proteica diferentes. El efecto general sugirió que diferentes poblaciones neuronales podrían influir significativamente en las interacciones y funciones proteicas en el intestino, afectando potencialmente cómo se procesan y absorben los nutrientes.

#La Influencia en la Expresión Génica

Mirando un panorama más amplio, los investigadores también examinaron cómo estos cambios en el microbioma intestinal, metabolitos y proteínas afectaron la expresión génica en los tejidos intestinales. Se centraron en los genes inmediatos (IEGs), que a menudo se activan en respuesta a la actividad neuronal.

Los resultados mostraron que genes específicos se regulaban al alza en respuesta a la activación de las neuronas ChAT+ o TH+. Los patrones de expresión génica fueron diferentes, destacando las contribuciones únicas de cada subconjunto neuronal en la regulación de varias funciones dentro del intestino. La activación de neuronas ChAT+, por ejemplo, se asoció con genes involucrados en la regulación de células musculares lisas, mientras que la activación de neuronas TH+ se vinculó a respuestas inmunitarias.

#Resultados Funcionales de la Activación Neuronal

Para ver cómo estas actividades neuronales afectaban la función intestinal, los investigadores estudiaron los resultados de activar neuronas ChAT+ y TH+. La activación de ambos tipos de neuronas resultó en un movimiento más rápido del contenido a través del intestino, un aumento en la producción de heces y cambios en la masa de contenidos en el ciego.

Sin embargo, solo los ratones activados por ChAT+ mostraron un mayor contenido de agua en sus heces, indicando un papel para las neuronas ChAT+ en la gestión de la secreción de fluidos en el intestino. Este fue un hallazgo notable, considerando que las neuronas TH+ son más abundantes en áreas involucradas en la absorción de fluidos.

#Conclusión

Los hallazgos de esta investigación destacan los roles significativos de diferentes tipos de neuronas en el intestino. No solo ayudan con la digestión, sino que también interactúan de cerca con el microbioma intestinal e influyen en los niveles químicos y proteicos en los intestinos. Al activar poblaciones neuronales específicas, los científicos pudieron observar una variedad de efectos en la función intestinal, demostrando lo integral que son estas células nerviosas para mantener un sistema digestivo saludable.

Esta compleja interacción podría tener implicaciones para entender varios trastornos digestivos y la relación general entre el intestino y el cuerpo. Estudios futuros podrían explorar más a fondo estos circuitos neuronales y sus impactos en la salud y la enfermedad, allanando el camino para nuevos enfoques para tratar problemas relacionados con el intestino.