El papel de las células inmunitarias innatas en los trastornos alérgicos

Los trastornos atópicos son problemas de salud relacionados con reacciones alérgicas. Ejemplos comunes incluyen la Dermatitis Atópica (una condición de la piel), el asma (un problema respiratorio) y las alergias alimentarias. Estos problemas suelen ocurrir por una respuesta inmune que involucra un tipo de glóbulos blancos conocido como células T helper tipo 2 (células Th2). Cuando el cuerpo se enfrenta a alérgenos (sustancias que pueden causar reacciones alérgicas), estas células T reaccionan en exceso, lo que lleva a la liberación de ciertas proteínas llamadas Citoquinas, especialmente IL-4, IL-5 e IL-13. Estas proteínas ayudan a generar otra proteína llamada inmunoglobulina E (IgE), que juega un papel importante en las alergias.

La presencia de IgE específica para alérgenos es una característica común de todos los trastornos atópicos. Por eso, mucha investigación se ha centrado en cómo estas células T específicas contribuyen a las reacciones alérgicas. Sin embargo, nuevos estudios muestran que otras células inmunes, que forman parte del sistema inmunológico innato (el sistema inmunológico con el que naces), también pueden jugar un papel vital en causar reacciones atópicas y en amplificar las respuestas de las células Th2.

#El papel de las células linfoides innatas

Las células linfoides innatas (ILCs) son una clase de células inmunes que no tienen receptores de antígenos específicos como las células T. Dentro de ellas, las ILC2 son particularmente importantes porque se asemejan más a las células Th2 en su función y en los tipos de proteínas que producen. Las ILC2 se encuentran principalmente en superficies de barrera en el cuerpo, como la piel y los pulmones, y responden rápidamente a alérgenos e infecciones.

La investigación muestra que las ILC2 pueden ser contribuyentes significativos a condiciones alérgicas de la piel como la dermatitis atópica. En experimentos con ratones, incluso cuando no había células T adaptativas, las ILC2 aún podían causar inflamación en la piel similar a la dermatitis atópica. Esto sugiere que estas células innatas pueden no solo apoyar, sino también causar de forma independiente reacciones alérgicas, planteando preguntas sobre sus roles específicos en las enfermedades atópicas.

#El descubrimiento de las ILC2

Las ILC2 fueron notadas por primera vez en estudios de ratones inmunocomprometidos que carecían de células B y T. Se demostró que estas células se activaban y conducían a varias respuestas alérgicas. La investigación cambió el enfoque de las respuestas inmunitarias adaptativas (como las de las células T y B) hacia estas células innatas, destacando su posible impacto en las alergias humanas.

A pesar de la importancia de estas células, aún no está claro cómo la falta de expresión de RAG (genes de activación de recombinación), necesaria para el desarrollo de células inmunitarias adaptativas, afecta la función de las ILC2.

#RAG y su impacto en las ILC2

RAG juega un papel crucial en el desarrollo de células B y T, permitiéndoles reorganizarse y crear receptores específicos para reconocer patógenos. Curiosamente, aunque las ILC2 no necesitan RAG para su desarrollo, la investigación ha mostrado que muchas ILC2 han tenido alguna expresión de RAG durante su desarrollo temprano. Lo que esto significa para la función de las ILC2 no se entiende completamente.

Estudios recientes compararon ratones sin RAG con aquellos que sí lo tenían. Sorprendentemente, los ratones sin RAG tuvieron reacciones alérgicas en la piel más severas a pesar de la ausencia de células B y T. Trabajos posteriores indicaron que RAG ayuda a evitar que las ILC2 se vuelvan demasiado activas. Esto muestra un papel único de RAG en regular el comportamiento de estas células, separándola de su función más reconocida en la inmunidad adaptativa.

#Los efectos de RAG en las reacciones alérgicas

Se puede inducir dermatitis atópica en ratones de laboratorio aplicando un tratamiento tópico que simula una reacción alérgica. Cuando los investigadores observaron ratones sin RAG y los compararon con ratones normales, notaron que los primeros tenían un grosor de piel mayor y más ILC2 presentes en los ganglios linfáticos asociados con la piel. Las ILC2 ampliadas en los ratones deficientes en RAG también produjeron niveles más altos de IL-5 e IL-13, que son proteínas clave involucradas en las respuestas alérgicas.

Al examinar estos hallazgos en condiciones de estado estable (cuando no hay inflamación), también se notó que las ILC2 en los ratones deficientes en RAG eran más activas, sugiriendo que RAG tiene un papel en controlar el comportamiento de las ILC2 incluso en circunstancias normales.

#Investigando los mecanismos detrás de la función de RAG

Los investigadores buscaron determinar si las ILC2 hiperactivas en los ratones deficientes en RAG eran debido a la falta de influencia reguladora de las ausentes células T y B. Volvieron a introducir eslinocitos (células del bazo que contienen células T y B) de ratones normales en los ratones deficientes en RAG. Sin embargo, los ratones aún mostraron actividad aumentada de ILC2 y respuestas alérgicas.

Esto indicó que la influencia de RAG en las ILC2 es intrínseca a las propias células y no solo depende de otras células inmunitarias.

#La estructura de las ILC2 con historia de RAG

El estudio de las ILC2 con una historia previa de expresión de RAG mostró que esta historia afecta su comportamiento. Mediante un marcador genético especial, los investigadores pudieron identificar qué ILC2 habían estado expuestas a RAG. Descubrieron que alrededor de la mitad de las ILC2 en los ganglios linfáticos examinados estaban marcadas por la historia de expresión de RAG, sugiriendo una población diversa de estas células.

#Análisis multiómicos para entender el comportamiento de las ILC2

Para entender mejor las diferencias entre las ILC2 con y sin historia de RAG, los investigadores emplearon técnicas avanzadas para analizar los aspectos genéticos y epigenéticos de estas células. A través de estos métodos, descubrieron diferencias significativas en la expresión génica relacionadas con su activación y control.

Los resultados indicaron que las ILC2 con una historia de expresión de RAG tenían una respuesta atenuada cuando se trataba de producir ciertos marcadores inflamatorios. Esta diferencia sugiere que RAG puede imponer restricciones sobre cuán activas pueden volverse estas células, particularmente en lo que respecta a su capacidad para escalar reacciones alérgicas.

#La influencia de la inflamación

Al examinar las ILC2 y su respuesta a la inflamación, parecía que la expresión de RAG ayudaba a dar forma a sus respuestas potenciales. En condiciones de estado estable, las ILC2 marcadas por RAG eran menos propensas a producir proteínas que llevarían a reacciones alérgicas. Sin embargo, cuando se introdujo la inflamación, el típico papel supresor de RAG se levantó un poco, permitiendo que estas células se activaran más fácilmente.

Esta función dual resalta el complejo rol de RAG en equilibrar la activación de las ILC2, dependiendo del entorno circundante.

#El locus de citoquinas Th2

El locus Th2 contiene genes como IL-4 e IL-13, que son cruciales para las reacciones alérgicas. Se hipotetizó que RAG podría ayudar a regular la actividad en este locus, con hallazgos que apoyan esta idea. Fomentar la producción de estas proteínas implica interacciones intrincadas entre varios genes. En las ILC2 que expresan RAG, parecía que había una reducción en la actividad de estos genes en comparación con las ILC2 sin participación previa de RAG.

#El futuro de la investigación sobre ILC2 y RAG

Las implicaciones de esta investigación son significativas. Entender cómo RAG e ILC2 interactúan podría brindar perspectivas sobre el tratamiento de enfermedades atópicas como el asma y la dermatitis. Esta nueva perspectiva se aleja de enfocarse únicamente en las células B y T y abraza una visión más amplia de las respuestas inmunitarias.

Los conocimientos adquiridos también plantean muchas preguntas sobre el papel evolutivo de RAG en las células inmunes innatas. Los efectos de RAG en las ILC2 no solo contribuyen a los mecanismos de alergia, sino que pueden servir como un recordatorio de cuán intrincados pueden ser los sistemas inmunitarios.

#Conclusión

Los trastornos atópicos representan una intrincada interacción de respuestas inmunitarias, especialmente involucrando a las ILC2 y RAG. Mientras que el enfoque tradicional ha estado en la inmunidad adaptativa, el papel de las células innatas en las reacciones alérgicas abre nuevas avenidas para comprender y potencialmente tratar estas condiciones. Al profundizar más en cómo RAG influye en el comportamiento y función de las ILC2, los investigadores pueden allanar el camino para terapias innovadoras.

Las interacciones dentro del sistema inmunológico son complejas, y esta investigación contribuye a nuestra creciente comprensión de las alergias y la regulación inmunitaria. Estudios futuros podrían explorar aún más las implicaciones de estos hallazgos, llevando potencialmente a avances en el manejo de trastornos atópicos.