Nuevas perspectivas sobre la vía Hippo y el cáncer

La señalización Hippo es un camino super importante que controla el tamaño de los órganos y juega un papel en el desarrollo. Ayuda a regular cómo crecen y se dividen las células. Cuando este camino no funciona bien, puede llevar a enfermedades, incluyendo el cáncer.

#El papel de YAP y TAZ

En los mamíferos, los componentes principales de la vía Hippo incluyen ciertas proteínas clave. Cuando se activa la vía Hippo, estas proteínas llevan a la degradación de dos coactivadores importantes, YAP y TAZ. Estos coactivadores son cruciales para activar genes específicos dentro de las células. Cuando la señalización Hippo se apaga, YAP y TAZ se mueven al núcleo celular y ayudan a promover la actividad génica, lo que puede contribuir al crecimiento de Tumores.

#Entendiendo el cáncer y la vía Hippo

En muchos tipos de cáncer humano, los cambios o mutaciones en la señalización Hippo no siempre se deben a cambios en las proteínas principales de esta vía. En su lugar, a menudo se centra en YAP y TAZ, que se encuentran en mayores cantidades o están mal ubicados en las células cancerosas. Estudios recientes han descubierto que las proteínas de fusión que involucran YAP y TAZ pueden impulsar el crecimiento tumoral en diferentes cánceres, confirmando su importancia en este proceso.

#Proteínas de la familia VGLL

La familia de proteínas VGLL está compuesta por VGLL1, VGLL2, VGLL3 y VGLL4. Estas proteínas trabajan en diferentes tejidos e interactúan con TEAD, una familia de factores de transcripción que ayudan en la activación de genes. Entre ellas, se ha mostrado que VGLL4 reprime la activación génica al interrumpir la unión de YAP y TAZ a TEAD. Sin embargo, no se conocen bien los roles de VGLL1, VGLL2 y VGLL3, especialmente en su interacción con la vía Hippo.

#Reordenamiento de VGLL2 y TEAD1 en el cáncer

Estudios recientes han mostrado que algunos cánceres tienen reordenamientos que involucran VGLL2 y TEAD1. Esto es especialmente cierto en un tipo de cáncer llamado rabdomiosarcoma de células fusiformes, que es más común en niños. Cuando VGLL2 y TEAD1 se fusionan con otro gen, NCOA2, se activan y pueden promover el crecimiento tumoral. Esta investigación busca descubrir cómo estas proteínas fusionadas causan cáncer.

#Mecanismo de transformación oncogénica

Investigaciones han demostrado que VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 pueden activar significativamente la expresión génica dependiente de TEAD. A diferencia de YAP y TAZ, estas proteínas de fusión no dependen de ellas para su actividad. En lugar de eso, parecen interactuar con otras proteínas en la célula, específicamente con CBP y p300, que son cruciales para modificar la cromatina y promover la expresión génica.

#Activación transcripcional por VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2

Al examinar cómo funcionan VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2, los investigadores encontraron que estas proteínas de fusión pueden activar la transcripción incluso en células donde YAP y TAZ no están presentes. Esto muestra un camino diferente para activar la expresión génica en comparación con la habitual ruta de señalización Hippo.

#Hallazgos experimentales

Cuando los investigadores probaron VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 en experimentos celulares, observaron una activación robusta de un reportero específico de luciferasa, indicando una fuerte actividad transcripcional. Notablemente, esta actividad fue similar a otras formas activas de YAP y TAZ, pero no requería su presencia.

#Secuenciación de ARN y análisis de expresión génica

A través de la secuenciación de ARN, los investigadores analizaron los patrones de expresión génica en células con VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 aumentados. Descubrieron que esta fusión podía impulsar efectivamente programas de transcripción de maneras distintas a YAP5SA. Genes clave activados por estas fusiones también fueron confirmados mediante análisis de PCR cuantitativa.

#El papel de TEAD

TEAD demostró ser vital para la activación transcripcional impulsada por VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2. Los experimentos mostraron que las proteínas de fusión podían unirse a TEAD sin involucrar a YAP y TAZ, sugiriendo que su capacidad para promover la transcripción depende de la actividad de TEAD.

#Paisaje de cromatina y regulación de la transcripción

Investigaciones adicionales revelaron diferencias en cómo VGLL2-NCOA2 y YAP controlan el paisaje de la cromatina. Usando técnicas como ATAC-seq y CUT&RUN, los investigadores identificaron que, aunque ambas proteínas interactuaban con regiones cromatinas similares, sus objetivos específicos de genes y cromatina diferían. Esta divergencia destacó los roles distintos que cada proteína juega en la regulación de la transcripción génica.

#Interacción con CBP y p300

El estudio también destacó el papel único de CBP/p300 en la mediación de la actividad transcripcional de VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2. Estas proteínas se encontraron interaccionando con CBP y p300, ayudando a modificar la cromatina y activar la transcripción. Esto difería de YAP y TAZ, que no se involucraban con estas dos proteínas de la misma manera.

#Modelos de tumorigenesis

Para probar la hipótesis de que p300 es necesario para la formación de tumores impulsada por estas proteínas de fusión, los investigadores utilizaron modelos celulares y modelos animales. Mostraron que inhibir p300 reducía la capacidad de VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 para inducir la formación de tumores. Además, estudios in vivo confirmaron que la inhibición de p300 podía dificultar efectivamente el crecimiento tumoral.

#Implicaciones para el tratamiento del cáncer

Estos hallazgos proporcionan información significativa sobre cómo VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 promueven el cáncer. Dado que estas proteínas actúan independientemente de YAP y TAZ y dependen de CBP/p300, enfocar estas vías podría ofrecer nuevas estrategias para tratar ciertos cánceres que involucran fusiones similares.

#Conclusión

La investigación sobre VGLL2-NCOA2 y TEAD1-NCOA2 ofrece un entendimiento diferente de cómo la señalización Hippo puede estar desregulada en el cáncer. En lugar de depender de las vías típicas de YAP y TAZ, estas proteínas de fusión operan a través de mecanismos alternativos, revelando nuevas posibles avenidas para la intervención terapéutica en varios cánceres. Se necesitarán más estudios para explorar el impacto total de estos hallazgos en el tratamiento del cáncer y entender el papel de la señalización Hippo en la tumorigenesis.