Perspectivas genéticas sobre el riesgo de Alzheimer en distintas poblaciones

En los últimos 15 años, los investigadores han tenido éxito en identificar factores genéticos involucrados en enfermedades complejas, incluyendo la Enfermedad de Alzheimer (EA). Este trabajo ha llevado a la creación de herramientas útiles llamadas Puntuaciones de Riesgo Genético (GRS) y puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) que buscan ayudar a evaluar el riesgo de desarrollar EA basado en información genética. GRS resume información genética de variantes significativas vinculadas a la EA, mientras que PRS expande esto incluyendo variantes que pueden no ser muy significativas por sí solas, pero que podrían contribuir al riesgo cuando se consideran juntas.

Con estudios que muestran una alta influencia genética en la EA-estimando alrededor del 60-80% de heredabilidad en gemelos-los investigadores están particularmente interesados en GRS y PRS para entender la patología del Alzheimer. Se han creado muchas GRS y PRS diferentes para evaluar su relación con el riesgo de EA y rasgos relacionados como la edad de inicio y biomarcadores en el cerebro o el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Aunque muchos estudios muestran conexiones significativas entre estas puntuaciones y el riesgo de EA, comparar resultados entre diferentes investigaciones puede ser complicado. Las diferencias en las poblaciones estudiadas, métodos estadísticos y variantes genéticas hacen que sea difícil sacar conclusiones claras. Además, la mayoría de GRS y PRS se han desarrollado utilizando principalmente poblaciones europeas, lo que plantea preguntas sobre su efectividad en grupos diversos.

Recientemente, se probó un GRS creado a partir de la información más confiable sobre la genética de la EA, que incluye 75 ubicaciones de riesgo genético identificadas por un consorcio de investigación, en un número limitado de grupos de ascendencia europea. Se encontró que esta puntuación estaba vinculada al riesgo de desarrollar EA en estudios que analizaron grandes grupos de personas. Después de estos resultados, los investigadores buscaron validar este GRS en 16 países europeos y expandir su análisis para incluir poblaciones de Asia, África y América Latina.

El estudio analizó varios grupos de personas para ver qué tan bien funcionaba el GRS en diferentes contextos. Calcularon dos tipos principales de GRS: uno que incluía solo variantes genéticas significativas y otro que ajustaba ciertos alelos de riesgo asociados con el gen APOE, que se sabe que influye en el riesgo de EA. Los resultados mostraron que el primer tipo de GRS tenía una asociación consistente con la EA en toda Europa, y los ajustes para APOE no alteraron mucho esta relación.

Los investigadores llevaron los resultados más allá realizando un mega-análisis para observar más de cerca cómo diferentes niveles de GRS influían en el riesgo de desarrollar EA. Agruparon a los participantes en diferentes estratos según sus resultados de GRS y encontraron que el GRS estaba significativamente vinculado al riesgo de EA en todos los grupos analizados, enfatizando que tanto el GRS como el estado de APOE afectaban independientemente los niveles de riesgo.

Para ver si estos GRS estaban conectados a las vías conocidas de la EA, los investigadores utilizaron un gran estudio sobre los niveles de LCR de ciertas proteínas involucradas en la EA. Encontraron que el GRS estaba asociado con niveles más bajos de Aβ42, una proteína relacionada con la EA, mientras mostraban niveles elevados de Tau y p-Tau, que también están relacionados con la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que el GRS podría reflejar procesos en el cerebro relacionados con la EA.

Después de estudiar estas relaciones en poblaciones europeas, los investigadores decidieron extender su análisis a otros grupos de ascendencia, incluyendo poblaciones de India, Asia Oriental, Norte de África y América Latina. Los resultados demostraron que el GRS estaba generalmente vinculado al riesgo de EA en estos grupos variados, con las asociaciones más fuertes observadas en individuos de ascendencia europea o de ascendencia mixta. Sin embargo, no aparecieron asociaciones significativas para poblaciones de África subsahariana o india, probablemente debido a tamaños de muestra más pequeños que llevaron a una falta de poder en sus estudios.

Los investigadores encontraron que el GRS-Población y la presencia de alelos de APOE tenían un efecto significativo en el riesgo de desarrollar EA. En particular, a medida que aumentaba la proporción de ascendencia africana, la asociación de GRS con el riesgo de EA disminuía.

Para refinar sus hallazgos, los investigadores reanalizaron el GRS en poblaciones con diagnósticos específicos de demencia. Notaron que la asociación del GRS disminuía cuando el diagnóstico se volvía más amplio, indicando que el GRS derivado de estudios de caso-control de EA no podía captar toda la imagen cuando se aplicaba a casos generales de demencia.

Este estudio destaca la importancia de tener en cuenta la Diversidad genética para entender la EA. Enfatiza que la genética de la EA puede diferir significativamente entre poblaciones, especialmente en grupos de ascendencia africana, sugiriendo que los factores de riesgo genético identificados en poblaciones europeas pueden no aplicarse de la misma manera en otros lugares.

Los hallazgos apuntan a la necesidad de una investigación genética más inclusiva en la EA. Mientras que el GRS creado a partir de estudios europeos puede proporcionar información valiosa, las diferencias entre poblaciones indican que se necesitan enfoques más adaptados. Caracterizar el paisaje genético de la EA, especialmente en poblaciones de múltiples ascendencias, tiene implicaciones cruciales para entender la enfermedad y desarrollar estrategias de prevención y tratamiento.

En conclusión, el estudio revela una fuerte diversidad genética en la EA a través de diferentes poblaciones, enfatizando la necesidad crítica de más investigación en grupos subrepresentados. Al abordar las lagunas en el conocimiento y diseñar estudios apropiados, los investigadores pueden mejorar la comprensión de la EA y sus factores de riesgo en varias poblaciones. Este enfoque integral podría, en última instancia, mejorar la evaluación del riesgo y allanar el camino para tratamientos más efectivos adaptados a diversos antecedentes genéticos.

#Puntos Clave

1. Puntuaciones de Riesgo Genético: GRS y PRS son herramientas que ayudan a evaluar el riesgo de desarrollar Alzheimer basándose en información genética.
2. Alta Heredabilidad: La EA tiene un componente genético significativo, con estimaciones que sugieren que la genética representa el 60%-80% del riesgo.
3. Poblaciones Diversas: La mayoría de las investigaciones previas se centraron en poblaciones europeas, destacando la necesidad de estudiar otras etnias para una comprensión más completa del riesgo de EA.
4. Confirmación de Hallazgos: La GRS vinculada al riesgo de EA mostró resultados consistentes en varias poblaciones, pero tuvo dificultades en grupos con menos participantes.
5. Se Necesitan Estudios Más Amplios: Una investigación más inclusiva puede llevar a mejores estrategias para tratar y prevenir la EA, especialmente para grupos subrepresentados.

Al enfocarse en factores genéticos y cómo interactúan a través de varias ascendencias, los investigadores pueden trabajar para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer y crear medidas de prevención y tratamientos efectivos adaptados a poblaciones diversas.