Poxvirus y las interacciones con el sistema inmunológico del huésped

Los poxvirus son un tipo de virus que infectan a varios animales, incluyendo a los humanos. Estos virus tienen diferentes habilidades para infectar ciertas especies. Por ejemplo, el virus de la viruela causa viruela en humanos y solo afecta a humanos, mientras que otros poxvirus como el cowpox y el monkeypox pueden infectar varias especies animales. Esta variedad se debe a cómo estos virus interactúan con los sistemas inmunológicos de sus hospedadores.

La capacidad de los poxvirus para infectar diferentes especies depende en gran medida de su habilidad para superar las respuestas inmunitarias del hospedador. El sistema inmune trabaja para reconocer y combatir los virus cuando entran al cuerpo. Algunos poxvirus han desarrollado trucos especiales para evadir estas defensas, lo que les permite infectar un rango más amplio de animales. Sin embargo, los mecanismos exactos que permiten estas adaptaciones virales no se entienden completamente.

#Identificación de Genes Virales e Interacciones Inmunitarias

Los científicos han podido identificar ciertos genes en los poxvirus que son cruciales para su capacidad de replicarse dentro de las células del hospedador. Estos genes se conocen como genes de rango de hospedador. Son esenciales para el éxito del virus al multiplicarse y propagarse dentro de especies particulares, pero pueden no ser necesarios para otras. Muchos de estos genes de rango de hospedador funcionan bloqueando proteínas específicas en el hospedador que están involucradas en la respuesta inmune. Una proteína clave que estos virus apuntan se llama PKR, que es parte de la defensa del hospedador contra infecciones virales.

PKR juega un papel importante en detectar la presencia de virus. Cuando se activa, PKR puede detener la producción de proteínas que los virus necesitan para multiplicarse. Poxvirus como el virus de la vaccinia (VACV) han evolucionado maneras de inhibir PKR.

#El Papel de las Proteínas E3 y K3 en la Inhibición de PKR

VACV produce dos proteínas, E3 y K3, que le ayudan a evitar ser detectado por PKR. E3 puede unirse al ARN viral de doble cadena (dsRNA), evitando que PKR se active. K3, por otro lado, inhibe a PKR más tarde en su proceso de activación.

Experimentos han mostrado que E3 es particularmente efectiva en inhibir a PKR en algunas células. Por ejemplo, en células HeLa, un tipo de célula humana que se usa en investigación, reducir PKR permite que el VACV sin la proteína E3 se replique mejor. Esto sugiere que E3 es un objetivo crítico para VACV en estas células.

Al observar diferentes especies, los científicos han descubierto que la sensibilidad de PKR a estas proteínas virales puede variar. Por ejemplo, el PKR de hámsters sirios muestra resistencia a E3 pero es sensible a K3. Mientras tanto, el PKR de otras especies de hámsters muestra diferentes sensibilidades.

#Investigando las Sensibilidades entre Diferentes Especies

Se ha investigado cómo el PKR de diversas especies de hámsters interactúa con E3 y K3. Por ejemplo, cuando los científicos probaron el PKR de hámster sirio contra E3, encontraron que seguía activo incluso cuando había altos niveles de E3. En contraste, el PKR de ratón podría ser inhibido por E3.

Más experimentos revelaron que hallazgos similares eran ciertos para otras especies de hámsters. El PKR del hámster turco mostró resistencia a E3, mientras que los PKRS de hámsters armenios y chinos eran sensibles. Esta variación en sensibilidad podría explicar por qué diferentes poxvirus tienen diferentes rangos de hospedadores.

#La Importancia de la Replicación Viral en Líneas Celulares

Para entender cómo estas interacciones afectan la replicación viral, los investigadores infectaron diferentes líneas celulares de hámster con VACV y sus formas mutantes. Observaron que ciertas líneas celulares permitieron que el virus se replicara mejor que otras. Por ejemplo, las células BHK-21 de hámster sirio y las células AHL-1 de hámster armenio eran permisivas a la infección por VACV, mientras que las células CHO-K1 de hámster chino no lo eran.

La presencia de PKR influye en qué tan bien puede replicarse VACV en estas células. Si PKR es reducido o inhibido, el virus puede replicarse más eficientemente, demostrando la importancia de entender estas interacciones en el contexto de infecciones virales.

Los investigadores también probaron cómo diferentes cepas de VACV afectaban la fosforilación de eIF2α, un proceso iniciado por la activación de PKR. Encontraron que en células BHK-21, el VACV sin las proteínas E3 o K3 se replicaba mal, mientras que otras líneas celulares, como AHL-1 y V79-4, tenían respuestas diferentes, subrayando la diversidad de mecanismos de control viral a través de especies.

#El Papel de los Interferones en la Expresión de PKR

Los interferones son proteínas producidas por las células del hospedador en respuesta a infecciones virales. Ayudan a mejorar la respuesta inmune. En las líneas celulares de hámster, el tratamiento con Interferón aumentó la expresión de PKR, lo que llevó a diferencias más significativas en qué tan bien podían replicarse los virus. Después del tratamiento con interferón, la replicación de VACV se redujo en células BHK-21, pero mostró patrones diferentes en otras líneas celulares de hámster.

El aumento de PKR tras el tratamiento con interferón indica que esto podría ayudar a suprimir la replicación viral. Los hallazgos generales sugieren que el papel de PKR en la infección viral es complejo y puede cambiar según las condiciones del hospedador, incluyendo la presencia de interferones.

#Explorando el Mecanismo de Activación de PKR

Entender cómo se activa PKR es esencial para comprender cómo los poxvirus pueden evadir las respuestas inmunitarias. PKR generalmente permanece inactivo hasta que encuentra dsRNA de infecciones virales. Este encuentro activa el PKR, llevando a la fosforilación que interrumpe la traducción de proteínas e inhibe la replicación viral. Las proteínas virales E3 y K3 son conocidas por jugar papeles cruciales en prevenir o mejorar esta activación.

La investigación ha mostrado que las partes de PKR involucradas en su activación y sensibilidad a inhibidores virales varían entre especies. Para los hámsters sirios y armenios, ciertas regiones de la proteína PKR se encontraron determinando cuán sensible es a E3 y K3. Este descubrimiento ilustra la importancia de entender la estructura de PKR en relación con su función.

#La Búsqueda de Residuo Críticos en PKR

Identificar qué partes específicas de PKR influyen en su interacción con proteínas virales ha sido un enfoque principal. Los científicos analizaron los PKR de hámsters sirios y armenios para determinar los residuos críticos que afectan la sensibilidad a E3 y K3. Descubrieron que las regiones que conectan los dominios de unión a dsRNA con el dominio quinasa eran particularmente importantes.

A través de experimentos que involucraron intercambio de dominios, los investigadores pudieron mapear qué partes de la proteína PKR influían en su capacidad de interactuar con E3 y K3. Este trabajo destacó la contribución de aminoácidos específicos dentro de PKR a su función y capacidad para resistir inhibidores virales.

#Implicaciones para la Resistencia Viral y Futuras Investigaciones

Los hallazgos de esta investigación tienen importantes implicaciones para entender cómo los virus pueden adaptarse a diferentes especies hospedadoras. Al identificar las regiones de PKR que determinan su sensibilidad a las proteínas virales, los investigadores pueden explorar maneras de diseñar PKR que sea menos susceptible a estos inhibidores.

Crear PKR con resistencia mejorada podría llevar a células u organismos que estén mejor equipados para defenderse de infecciones virales. Este conocimiento podría aplicarse para mejorar estrategias para combatir enfermedades virales, particularmente aquellas causadas por poxvirus.

Además, entender cómo los poxvirus interactúan con PKR del hospedador proporciona información sobre la evolución de estos virus y su capacidad para infectar una variedad de hospedadores. El desarrollo de variantes de PKR resistentes podría ofrecer nuevas vías para la investigación en terapias antivirales.

#Conclusión

En resumen, la interacción entre los poxvirus y el PKR del hospedador es intrincada y varía significativamente entre especies. El mecanismo de activación de PKR y el papel de las proteínas virales E3 y K3 en la inhibición de PKR son críticos para entender cómo estos virus se replican exitosamente en diferentes hospedadores.

La investigación continúa descubriendo la base genética y molecular de estas interacciones, proporcionando valiosos insights sobre posibles estrategias terapéuticas para infecciones virales. Al desentrañar estas complejas relaciones, los científicos esperan desarrollar tratamientos más efectivos y mejorar nuestra comprensión de la evolución viral y las defensas del hospedador.