Un estudio revela el papel de TMEM106B en la neurodegeneración

Ciertas enfermedades que implican la acumulación de proteínas defectuosas en el cerebro se conocen como proteinopatías. Estos trastornos pueden causar daño a las células cerebrales y a menudo están relacionados con el envejecimiento. Las proteínas más conocidas que causan estos problemas incluyen tau, beta-amiloide, alfa-sinucleína y TDP-43. Estas proteínas están ligadas a varios tipos de demencia, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la degeneración lobar frontotemporal (DLFT). Hallazgos recientes indican que la Neurodegeneración puede involucrar múltiples proteínas problemáticas al mismo tiempo. Sin embargo, las conexiones entre estas diferentes proteínas en el cerebro no se comprenden completamente. Para mejorar los tratamientos de estas enfermedades, se necesitan más insights sobre cómo interactúan estas proteínas.

TMEM106B es una proteína que ha ganado atención recientemente por su participación en varias enfermedades neurodegenerativas y en el proceso de envejecimiento. TMEM106B se encuentra principalmente en Neuronas y células gliales en el cerebro. Juega un papel crucial en el manejo del tamaño y la función de los Lisosomas, que son estructuras celulares que descomponen residuos. Los cambios en los niveles de TMEM106B se han conectado a problemas graves en los lisosomas en las células cerebrales.

Inicialmente, se identificó TMEM106B como un factor de riesgo genético para DLFT, especialmente en personas con mutaciones en otro gen llamado PGRN. Además, variaciones específicas en el gen TMEM106B se han relacionado con un mayor riesgo de varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo EA y la enfermedad de Parkinson (EP).

La investigación ha demostrado que la disfunción lisosómica ocurre en muchas enfermedades neurodegenerativas, pero el papel exacto de los lisosomas y TMEM106B en la protección de las células cerebrales del daño necesita un estudio más a fondo. Algunas investigaciones han señalado que niveles más altos de TMEM106B pueden empeorar condiciones relacionadas con otras proteínas, mientras que otros hallazgos muestran que niveles más bajos de TMEM106B pueden provocar serios problemas lisosómicos.

Recientemente, técnicas avanzadas de imagen han revelado nuevos agregados de proteínas en los cerebros de varias enfermedades neurodegenerativas. Estos agregados consisten principalmente en el fragmento C-terminal de TMEM106B, que se cree que se acumula en las células cerebrales debido a problemas en la función lisosómica. Esta agregación puede contribuir al daño de las células cerebrales en estas enfermedades. Este estudio tiene como objetivo examinar cómo la agregación del fragmento C-terminal de TMEM106B afecta la salud celular cerebral en organismos vivos.

#Modelo Transgénico de Proteinopatía por TMEM106B Usando C. elegans

Para estudiar esto más a fondo, creamos un modelo específico usando el gusano C. elegans. Diseñamos un modelo que puede expresar la parte de la proteína TMEM106B que tiende a formar agregados. Este modelo nos ayuda a observar los efectos de la agregación de TMEM106B en la salud cerebral en un organismo más simple. Nuestros resultados muestran que estos fragmentos de TMEM106B llevan a varios signos de neurodegeneración en C. elegans.

#C. elegans como Organismo Modelo

C. elegans proporciona un excelente modelo para estudiar la neurodegeneración debido a su transparencia y sistema nervioso bien mapeado. Los gusanos son fáciles de manejar en condiciones de laboratorio y replican ciertos procesos de enfermedades humanas, lo que los hace ideales para nuestra investigación.

#Creando Cepas Transgénicas

Generamos varias nuevas cepas de C. elegans que expresan el fragmento C-terminal de TMEM106B bajo el control de un promotor específico de neuronas. Además, creamos cepas que expresan una versión etiquetada de este fragmento para una visualización más fácil. Este proceso nos permite estudiar los efectos de la agregación de TMEM106B en la salud neuronal en tiempo real.

#Imágenes en Vivo de C. elegans

Para visualizar dónde se forman los agregados de TMEM106B en los gusanos, usamos microscopía de fluorescencia. Encontramos que los agregados de TMEM106B tienden a aparecer cerca de los núcleos de las células, lo que sugiere que pueden interrumpir funciones celulares.

#Disfunción Neuronal y Comportamiento Motor

Después de crear estos gusanos transgénicos, realizamos varias pruebas para medir su comportamiento motor y la salud neuronal en general. Observamos detenidamente qué tan bien podían moverse los gusanos, lo que es un signo de función neural. Los resultados mostraron que los gusanos que expresan fragmentos de TMEM106B tenían un movimiento significativamente disminuido en comparación con los gusanos normales.

#Pruebas de Comportamiento - Ensayo de Agitación

En el ensayo de agitación, colocamos a los gusanos en líquido y contamos cuántas veces mueven sus cuerpos en diferentes direcciones. Los gusanos transgénicos mostraron una agitación reducida, lo que indica que los fragmentos de TMEM106B interrumpen las funciones motoras normales. Esto fue evidente incluso en las etapas tempranas de desarrollo, destacando el rápido impacto de la agregación de TMEM106B en la salud neuronal.

#Medición de la Pérdida Neuronal

Para entender mejor los efectos de la agregación de TMEM106B, buscamos la pérdida de tipos específicos de neuronas, particularmente neuronas motoras GABAérgicas. Encontramos que los gusanos transgénicos perdieron un número significativo de estas neuronas en comparación con cepas normales, confirmando que la agregación de TMEM106B es perjudicial.

#Análisis de Esperanza de Vida

Además de medir el comportamiento motor, también examinamos la esperanza de vida de las cepas de gusanos. Las cepas de TMEM106B y TMEM106B etiquetadas tenían esperanzas de vida más cortas que los gusanos normales, apoyando la idea de que los agregados de proteínas tienen un impacto negativo en la salud general.

#Rol de Progranulina en la Proteinopatía por TMEM106B

Dado que se sabe que variaciones en TMEM106B afectan la gravedad de las enfermedades neurodegenerativas asociadas con cambios en el gen PGRN, investigamos cómo la ausencia de PGRN influye en la agregación de TMEM106B y sus efectos en los gusanos.

#Probando Interacciones de PGRN

Creamos una serie de cepas que combinaban la expresión de TMEM106B con la pérdida de PGRN y medimos el comportamiento de estos gusanos. Sorprendentemente, la pérdida completa de PGRN no empeoró la función motora de los gusanos TMEM106B. Este hallazgo sugiere que la interacción entre TMEM106B y PGRN puede no ser sencilla, y se necesita más investigación para aclarar su relación.

#Modificadores Genéticos de la Proteinopatía por TMEM106B

Estudios anteriores indicaron que ciertos genes podrían empeorar o aliviar los efectos de las proteinopatías relacionadas con tau. Con esto en mente, probamos si genes similares afectarían la patología de TMEM106B en nuestro modelo de gusano.

#Probando Modificadores Conocidos

Examinamos el impacto de mutaciones genéticas específicas que previamente habían mostrado mejorar la función motora en otros modelos de proteinopatía. Algunas combinaciones involucrando TMEM106B y estos genes mostraron ligeras mejoras, pero en general, no cambiaron significativamente los resultados asociados con la agregación de TMEM106B.

#Conclusión: Implicaciones para la Investigación Futura

A través de este trabajo, hemos establecido un nuevo modelo para estudiar la neurodegeneración relacionada con TMEM106B. La evidencia sugiere que la agregación de TMEM106B es un claro contribuyente a la disfunción y deterioro neuronal. Los hallazgos muestran el potencial de TMEM106B para actuar como un jugador importante en el desarrollo de múltiples enfermedades neurodegenerativas.

De cara al futuro, será crucial explorar cómo TMEM106B interactúa con otras proteínas problemáticas vinculadas a enfermedades neurodegenerativas y desarrollar terapias dirigidas que aborden estas interacciones.

#Direcciones Futuras

Este estudio abre diversas avenidas para la investigación futura. Investigar el papel de TMEM106B a través de diferentes contextos neurodegenerativos será vital. Además, comprender los mecanismos subyacentes que llevan a la agregación de TMEM106B puede proporcionar información importante para enfoques terapéuticos dirigidos a estas proteinopatías.

En resumen, al usar C. elegans para modelar la proteinopatía por TMEM106B, podemos obtener una comprensión más profunda de las vías moleculares involucradas en la neurodegeneración y trabajar hacia el desarrollo de intervenciones efectivas para las enfermedades que afectan a tantas personas en todo el mundo.