Células madre y potenciadores en la salud gastrointestinal

El tracto gastrointestinal (GI) juega un rol vital en nuestro cuerpo. Se encarga de digerir la comida, absorber nutrientes y proteger contra microorganismos dañinos. Este sistema complejo tiene muchos tipos de células, cada una con su función específica. Entre estas células, los enterocitos constituyen alrededor del 90%, absorbiendo nutrientes y agua de manera efectiva. Las células caliciformes producen moco para lubricación, mientras que las células enteroendocrinas liberan hormonas que ayudan a regular el apetito y la digestión. Las células tuft responden a diversas señales como infecciones y bajos niveles de oxígeno. En la base del intestino delgado hay Células madre que reemplazan continuamente las células perdidas.

#Células Madre en el Tracto GI

Las células madre en el epitelio GI son esenciales para mantener el revestimiento de los intestinos. Hay dos tipos principales de células madre. Un tipo se llama células columnar de base criptas que expresan Lgr5 (CBC), que se dividen activamente. El otro tipo, conocido como células "+4" que expresan Bmi, se divide más lentamente. Curiosamente, estas células pueden cambiar su función para apoyar la regeneración. En el intestino delgado, las células madre generan células de tránsito amplificadoras, que se dividen y se desarrollan en varios tipos de células a medida que se mueven hacia la superficie.

Las Células de Paneth, también encontradas en la base del intestino delgado, son cruciales para proteger al cuerpo contra microbios. Liberan sustancias antimicrobianas y ayudan a mantener el equilibrio del ambiente intestinal secretando señales que apoyan la salud de las células madre.

#Regulación del Comportamiento de las Células Criptas

El comportamiento de las células en las criptas intestinales está controlado por varias señales. Una de las vías de señalización más críticas se llama la vía Wnt/β-Catenina. Esta vía ayuda a mantener el equilibrio entre el crecimiento celular y la diferenciación. Cuando los ligandos Wnt se unen a sus receptores, una proteína llamada β-catenina se acumula y se mueve al núcleo de la célula. Allí, trabaja con otras proteínas para activar un conjunto de genes objetivo involucrados en el crecimiento y la división celular. Cuando la señalización de Wnt es baja, puede llevar a menos células madre y un envejecimiento más rápido del revestimiento intestinal.

A medida que las personas envejecen, las señales de Wnt pueden disminuir, lo que resulta en un crecimiento celular más lento y menos células madre. Además, esta vía es esencial para el correcto funcionamiento de las células de Paneth y otras células secretoras. Un desequilibrio en esta señalización puede resultar en pérdida de células madre y reducción de la función intestinal.

#Señalización de Wnt y Cáncer

La activación anormal de la vía Wnt está relacionada con varios tipos de cáncer, especialmente el Cáncer colorrectal. Un factor importante es la mutación en un gen llamado APC, que normalmente mantiene a β-catenina bajo control. Cuando APC está mutado, los niveles de β-catenina pueden aumentar, llevando a un crecimiento celular descontrolado y cáncer. Sorprendentemente, no hay muchas terapias dirigidas que apunten específicamente a esta vía en el tratamiento del cáncer, a pesar de su importancia en el desarrollo del cáncer colorrectal.

Los investigadores están interesados en la actividad transcripcional de β-catenina y su regulación en el cáncer. Entender estos procesos puede ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer colorrectal.

#Mejoradores y Regulación Génica

Los mejoradores son elementos de ADN que ayudan a regular la expresión de genes durante el desarrollo. Los mejoradores activos suelen estar asociados con proteínas específicas llamadas factores de transcripción y están marcados por cambios químicos particulares en el ADN. Los cambios en estas regiones de mejoradores pueden llevar a una mala regulación de la expresión génica, potencialmente causando problemas en el desarrollo o cáncer.

Aunque se han identificado muchos posibles mejoradores, solo unos pocos han sido estudiados funcionalmente. La función adecuada de genes importantes en varios tipos de células a menudo está controlada por estos mejoradores.

#Identificando un Nuevo Mejorador

Los investigadores encontraron un nuevo mejorador para el gen Ctnnb1, que codifica para β-catenina. Este mejorador, llamado ieCtnnb1, es activo en los intestinos delgados y gruesos. Cuando se elimina, este mejorador ralentiza el recambio de células intestinales, afectando tanto condiciones normales como cancerosas. En humanos, hay una variante en la región ieCTNNB1 que se correlaciona con los niveles de expresión de β-catenina en los intestinos. La actividad de ieCTNNB1 es mayor en tejidos de cáncer colorrectal en comparación con tejidos normales y está relacionada con la expresión de β-catenina.

#Experimentos con el Mejorador

Para estudiar los efectos del mejorador ieCtnnb1, los científicos crearon ratones que expresaban un gen reportero impulsado por este mejorador. Estos ratones mostraron que ieCtnnb1 es más activo en la base de las criptas del intestino delgado y a lo largo del intestino grueso. Se observó que la pérdida de este mejorador ralentizaba el recambio de células intestinales en condiciones normales y cancerosas.

Utilizando varias técnicas, los investigadores confirmaron que este mejorador es importante para la transcripción de β-catenina en las células intestinales. Cuando eliminaron el mejorador ieCtnnb1, hubo una disminución significativa en los niveles de β-catenina en las criptas del intestino delgado y grueso.

#Impacto de la Pérdida de ieCtnnb1

La ausencia de ieCtnnb1 afecta la salud general del revestimiento intestinal. Lleva a una disminución de las células de Paneth, que son importantes para la defensa contra patógenos. Además, dificulta la proliferación de células progenitoras, afectando la función general del epitelio intestinal. La expresión de genes que son importantes para funciones secretoras también se reduce, mientras que los relacionados con funciones de células absortivas tienden a aumentar.

#Desarrollo de Tumores en Ratones

Para estudiar si la pérdida de ieCtnnb1 afecta el desarrollo de cáncer, los investigadores cruzaron ratones que carecían de ieCtnnb1 con una cepa conocida por desarrollar tumores intestinales espontáneamente. Los ratones resultantes tuvieron un tiempo de supervivencia más largo y mostraron menos tumores en comparación con el grupo de control. Además, los tumores que se desarrollaron en estos ratones se parecían más al tejido intestinal normal.

#Implicaciones en Humanos

Los investigadores buscaron ver si los humanos también tienen un mejorador similar para el gen CTNNB1. Encontraron una región asociada con cromatina abierta y marcadores específicos, similar a la versión de ratón. Crearon ratones reporteros para probar si esta región impulsaba la expresión génica. Estos experimentos apoyaron que el ieCTNNB1 humano impulsa la expresión en el epitelio intestinal.

#Efecto del CRC en la Actividad del Mejorador

En pacientes con cáncer colorrectal, los investigadores analizaron la actividad del mejorador humano. Observaron que el mejorador era más activo en tejidos cancerosos en comparación con tejidos normales, indicando una relación entre la actividad del mejorador y la formación de tumores. Esta relación podría ayudar en el desarrollo de terapias que apunten a este mejorador en el tratamiento del cáncer colorrectal.

#Factores que Regulan la Actividad del Mejorador

Para entender cómo se mantiene la actividad del mejorador, los investigadores buscaron proteínas que se unieran a los mejoradores ieCtnnb1 e ieCTNNB1. Descubrieron que dos proteínas importantes, HNF4α y CREB1, eran significativas para la actividad de estos mejoradores. Experimentos de disminución mostraron que reducir estos factores podría disminuir la transcripción de β-catenina.

#Conclusión

El tracto gastrointestinal tiene un sistema complejo de células que necesitan trabajar juntas de manera eficiente. Las células madre en la base de las criptas intestinales renuevan continuamente el revestimiento. La vía de señalización Wnt/β-catenina juega un rol vital en mantener este equilibrio y regular el crecimiento celular. Descubrir nuevos mejoradores como ieCtnnb1 proporciona información sobre cómo se controla la expresión génica en los intestinos.

La interacción de estos mejoradores con factores de transcripción como HNF4α y CREB1 abre nuevas vías para entender cómo los patrones de expresión contribuyen tanto a la salud como a la enfermedad, particularmente en cáncer. Los estudios futuros serán cruciales para revelar más sobre cómo funcionan estos sistemas y cómo podrían ser dirigidos para propósitos terapéuticos en el cáncer colorrectal y otras enfermedades.