Mutaciones de LRRK2 y su impacto en las neuronas

La enfermedad de Parkinson es una condición que afecta el movimiento. Una de las características principales de esta enfermedad es la pérdida de neuronas que producen una sustancia llamada Dopamina. Estas neuronas son cruciales para la función motora y la señalización de recompensa en el cerebro. Cuando los niveles de dopamina caen, la capacidad de controlar el movimiento puede verse seriamente afectada.

#El rol de las neuronas en el cerebro

En una región del cerebro llamada estriado dorsal, un tipo de neurona llamada neuronas espinosas medianas responde principalmente a la dopamina. También hay varios otros tipos de neuronas en esta área, incluidas las interneuronas. Algunas de las interneuronas clave son las neuronas parvalbúmina (PV) y las neuronas colinérgicas.

Las Neuronas PV ayudan a controlar las funciones motoras al liberar una sustancia química que inhibe a las neuronas espinosas medianas cercanas. Las neuronas colinérgicas liberan una química diferente llamada acetilcolina, que ayuda a coordinar y modular la actividad motora. Hallazgos recientes sugieren que las neuronas PV juegan un papel crítico en ajustar las redes de neuronas espinosas medianas esenciales para un movimiento efectivo.

#LRRK2 y su conexión con la enfermedad de Parkinson

Hay una forma específica hereditaria de la enfermedad de Parkinson vinculada a una mutación en un gen llamado LRRK2. Las mutaciones en este gen pueden llevar a cambios en cómo ciertas proteínas funcionan en el cerebro. Por ejemplo, LRRK2 puede afectar un tipo de proteína llamada Rab GTPasas, que juegan un papel en la formación de estructuras celulares llamadas cilios primarios. Estos cilios son importantes para que las neuronas reciban señales de su entorno.

La investigación ha mostrado que en modelos de enfermedad de Parkinson con mutaciones de LRRK2, algunas interneuronas y astrocitos (otro tipo de célula del cerebro) pierden sus cilios. Sin embargo, las más comunes neuronas espinosas medianas no pierden sus cilios. Esta pérdida de cilios afecta la capacidad de las neuronas PV y colinérgicas para responder a señales importantes en el cerebro.

#Importancia de la señalización Sonic Hedgehog

Una vía de señalización crucial que depende de los cilios primarios es la vía Sonic hedgehog (Shh). Esta señalización es vital para la supervivencia y funcionamiento de varias neuronas, incluidas las colinérgicas y las PV. Cuando estas neuronas no pueden detectar las señales de Shh debido a la pérdida de cilios, tienen dificultades para producir un factor protector llamado factor neurotrófico derivado de glía (GDNF). El GDNF es esencial para la salud y mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas.

#Impacto en las neuronas PV

Estudios recientes se han centrado en cómo las mutaciones de LRRK2 afectan a las neuronas PV. Al igual que las neuronas colinérgicas, las neuronas PV también pierden sus cilios en modelos con la mutación de LRRK2. Esta pérdida lleva a una caída significativa en otro factor protector llamado Neurturina (NRTN), que es crítico para la salud de las neuronas dopaminérgicas. La reducción en la producción de NRTN puede contribuir a la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas que se observa en la enfermedad de Parkinson.

#Analizando el estado de los cilios en las neuronas

Para entender mejor lo que sucede con las neuronas PV en los modelos de mutación LRRK2, los investigadores examinaron la presencia y longitud de los cilios en las neuronas PV y las interneuronas somatostatinas. En modelos sanos, alrededor del 70% de las neuronas PV tenían cilios, mientras que en los modelos mutantes de LRRK2, ese porcentaje cayó a aproximadamente 30%. La longitud de los cilios restantes también era significativamente más corta, lo que podría limitar su capacidad para transmitir señales.

Las interneuronas somatostatinas mostraron una reducción similar, pero menos severa en cilios. Los estudios resaltaron la necesidad de centrarse específicamente en las neuronas PV para entender mejor su papel en la enfermedad.

#Estudios de expresión genética

Usando técnicas avanzadas, los investigadores analizaron los niveles de diferentes productos genéticos en neuronas PV con y sin cilios. Se encontró que las neuronas PV no ciliadas tenían niveles más altos de expresión de LRRK2. Esto sugiere que la presencia de mutaciones de LRRK2 puede estar vinculada a la pérdida de cilios en estas células.

#Señalización de Shh y expresión genética

Dado que los cilios primarios son esenciales para la señalización de Shh, los investigadores investigaron cómo la pérdida de cilios afectaba la expresión genética relacionada con esta vía. Encontraron que un gen llamado Patched (Ptch1), que codifica el receptor de Shh, tenía niveles significativamente reducidos en neuronas PV con la mutación de LRRK2. Esto indicó una clara interrupción en la señalización de Shh, agravando aún más los problemas que enfrentan estas neuronas.

#Impacto en factores neuroprotectores

Dado que la Neurturina (NRTN) es vital para la salud de las neuronas dopaminérgicas, los investigadores buscaron cómo las mutaciones de LRRK2 afectan su producción en neuronas PV. Encontraron casi un 50% de disminución en la expresión de NRTN en neuronas PV mutadas de LRRK2 en comparación con las sanas. Este declive estaba estrechamente relacionado con la pérdida de señalización de Shh.

En modelos sanos, las neuronas PV ciliadas producían significativamente más NRTN que sus contrapartes no ciliadas. En los modelos mutantes de LRRK2, incluso las neuronas PV ciliadas mostraron una reducción en la expresión de NRTN, sugiriendo que la pérdida de cilios afecta gravemente su capacidad para responder a las señales de Shh.

#Pérdida de neuronas PV

La investigación también ha mostrado que bloquear la señalización de Shh puede llevar a la degeneración de neuronas PV en el estriado. Se encontró que los modelos mutantes de LRRK2 exhibieron casi un 40% de pérdida de neuronas PV en comparación con modelos sanos. Esto apoya aún más la idea de que las mutaciones de LRRK2 interrumpen la señalización de Shh, llevando finalmente a la pérdida de neuronas PV vitales.

#La interdependencia de las neuronas

La relación entre las neuronas dopaminérgicas y las interneuronas es de mutua dependencia. Las neuronas dopaminérgicas liberan Shh para ayudar a que las neuronas PV y colinérgicas prosperen. A cambio, estas interneuronas producen factores protectores como NRTN y GDNF que apoyan a las neuronas dopaminérgicas. Cuando se pierden los cilios, esta comunicación se interrumpe, lo que lleva a niveles más bajos de estos factores protectores y contribuye a la muerte de las neuronas dopaminérgicas.

#Conclusión

La investigación indica que las mutaciones en el gen LRRK2 tienen impactos severos en los procesos de señalización entre los diferentes tipos de neuronas en el cerebro. La pérdida de cilios primarios en las neuronas PV y la posterior pérdida de vías de señalización esenciales contribuye a la degeneración de estas células y a la salud general de las neuronas dopaminérgicas.

Entender las complejas interacciones entre los diferentes tipos de neuronas puede proporcionar ideas sobre posibles estrategias terapéuticas para la enfermedad de Parkinson. Los esfuerzos para restaurar la señalización adecuada y promover la supervivencia de las neuronas pueden ayudar a combatir la progresión de esta enfermedad. Sin embargo, siguen existiendo desafíos, ya que las vulnerabilidades específicas de los diferentes tipos de neuronas necesitan una exploración más profunda para desarrollar tratamientos efectivos.