Perspectivas sobre la propagación de Tau en la parálisis supranuclear progresiva

La parálisis supranuclear progresiva, o PSP, es una enfermedad del cerebro que empeora con el tiempo. Principalmente afecta los movimientos, el equilibrio, el pensamiento y los comportamientos de las personas. En la PSP, una proteína llamada TAU se acumula en el cerebro. Esta acumulación sucede en un orden y patrón específicos a medida que la enfermedad avanza. Las áreas del cerebro con mucha tau muestran pérdida de conexiones entre las células cerebrales, conocidas como sinapsis. Cuantas más sinapsis se pierden, más severos se vuelven los síntomas de la enfermedad.

Los investigadores están tratando de averiguar cómo se propaga la tau en el cerebro y cómo causa la pérdida de sinapsis. Una teoría es que diferentes áreas del cerebro podrían estar más o menos afectadas por la tau, llevando a una secuencia de acumulación de tau. Hay evidencia sólida de que la tau dañada puede moverse físicamente a través del cerebro, propagándose a otras áreas. En estudios con ratones, se ha demostrado que la tau se mueve entre regiones cerebrales conectadas al ser liberada de una sinapsis y absorbida por otra.

Cuando los investigadores estudiaron el cerebro de pacientes con PSP, descubrieron que la tau estaba presente en las sinapsis. Encontraron que la tau podía interferir con las funciones normales de las células cerebrales. Esto puede llevar a problemas con la transmisión de señales, afectando cuán bien funciona el cerebro. Entender cómo se propaga la tau y causa la pérdida de sinapsis es importante para desarrollar nuevos tratamientos que podrían ralentizar la enfermedad.

#El misterio de la propagación de la tau y la pérdida de sinapsis

Aunque sabemos que la tau juega un papel clave en la PSP, los detalles de cómo se propaga y lleva a la pérdida de sinapsis aún no están claros. Una teoría es que ciertas regiones del cerebro son más propensas a acumular tau debido a factores locales. Sin embargo, también hay evidencia sólida que sugiere que la tau se mueve a través del cerebro. En modelos de ratones, los investigadores observaron que la tau podía propagarse entre áreas cerebrales a través de las conexiones que hacen las neuronas.

Por ejemplo, en ratones con una forma mutante específica de tau, la patología de tau se movió de una región a otra, incluso afectando áreas que no producían tau inicialmente. En otro estudio, los investigadores inyectaron tejido cerebral de pacientes con PSP en ratones y encontraron que esto llevó a la acumulación y propagación de tau en los cerebros de los ratones.

Usando técnicas de imagen avanzadas, los investigadores estudiaron la tau en la enfermedad de Alzheimer, otra condición relacionada con la tau. Encontraron que un tipo particular de tau, conocido como tau oligomérico, tiende a acumularse en las sinapsis. Esto sugiere que la tau podría propagarse entre neuronas conectadas, lo que podría ayudar a explicar cómo la tau contribuye a la muerte y disfunción de las células cerebrales.

#El problema con los agregados de tau

Aunque los agregados de tau, como los ovillos neurofibrilares, a menudo se asocian con tauopatías, puede que no sean la causa principal de la muerte celular. La investigación indica que las formas más pequeñas y solubles de tau podrían ser más dañinas. Estas formas más pequeñas de tau pueden causar daños tempranos a las sinapsis, llevando a la pérdida de neuronas y son más propensas a propagarse que los agregados más grandes.

Una forma potencial en que la tau causa daño es al unirse a proteínas que ayudan en la liberación de neurotransmisores. En pacientes con Alzheimer y en animales de laboratorio, se ha encontrado que la tau está cerca de una proteína llamada sinaptogirina-3. Reducir los niveles de sinaptogirina-3 ha demostrado proteger las sinapsis del daño y la pérdida de memoria, lo que indica que bloquear la interacción entre la tau y la sinaptogirina-3 podría ser una estrategia de tratamiento prometedora.

#El papel de las células gliales en la PSP

Otro posible camino hacia la pérdida de sinapsis involucra a las células gliales, que incluyen Astrocitos y microglía. Estas células son cruciales para mantener la salud del cerebro y ayudar en el desarrollo de circuitos. Observaciones recientes en personas con enfermedad de Alzheimer muestran que los astrocitos y la microglía tienden a engullir sinapsis, lo que puede contribuir a la pérdida sináptica. Por ejemplo, las sinapsis que contienen tau fosforilada son más propensas a ser engullidas por astrocitos.

En la PSP, aunque hay una actividad significativa de células gliales, no se sabe mucho sobre cómo interactúan con las sinapsis. Los investigadores están investigando si las células gliales también podrían contribuir a la pérdida de sinapsis en la PSP al engullir sinapsis que contienen tau dañada.

#Observaciones de muestras de cerebro de PSP

En un esfuerzo por estudiar la tau en la PSP, los investigadores miraron el tejido cerebral de personas que tenían PSP. Usaron técnicas de imagen especiales para examinar dónde estaba localizada la tau dentro de las sinapsis. Encontraron que la presencia de tau fosforilada era mayor en las sinapsis de cerebros con PSP en comparación con controles sanos.

Esto significa que la acumulación de tau en las sinapsis es una característica significativa en la PSP. Los investigadores también encontraron que la tau estaba más presente en la sustancia negra, un área del cerebro que se ve afectada primero por la enfermedad, en comparación con otras áreas como la corteza frontal. La mayor presencia de tau en las sinapsis podría explicar algunos de los síntomas cognitivos y motores que se observan en los pacientes.

#Investigando la tau y la sinaptogirina-3

Para ver si la tau se une a la sinaptogirina-3 en cerebros humanos, los investigadores tomaron secciones del cerebro de pacientes con PSP y buscaron colocalización de tau y sinaptogirina-3. Descubrieron que, de hecho, había un aumento notable en el porcentaje de sinapsis que tenían tanto tau como sinaptogirina-3 presentes en casos de PSP en comparación con controles sanos.

Esto apoya aún más la idea de que la tau tiene un papel significativo en la interrupción de la función sináptica. Cuanto mayor es la presencia de tau, más parece interferir con la función cerebral normal y contribuir a la progresión de la enfermedad.

#Buscando tau oligomérico

Además de estudiar la tau normal, los investigadores miraron la tau oligomérica en la corteza frontal, una región que típicamente se ve afectada más tarde en la enfermedad. Esperaban que si la tau se propagaba a través de las sinapsis, la encontrarían más frecuentemente en áreas menos afectadas por la enfermedad. Encontraron que en la corteza frontal de pacientes con PSP, efectivamente había un aumento en la tau oligomérica en áreas pre-sinápticas y post-sinápticas, indicando que la tau podría estar propagándose a través de las sinapsis.

Curiosamente, a medida que los niveles de tau oligomérica aumentaban, los investigadores notaron que las sinapsis mostraban signos de daño. Esto sugiere que la tau oligomérica es dañina para las sinapsis y puede contribuir a la neurodegeneración general asociada con la PSP.

#Astrocitos y engullimiento de sinapsis

Para explorar el papel de los astrocitos en la PSP, los investigadores examinaron si había un aumento en la actividad de los astrocitos alrededor de las sinapsis. Encontraron que los astrocitos en cerebros de PSP eran más propensos a estar comprometidos con las sinapsis, lo que sugiere que estaban engulléndolas.

Este engullimiento sináptico no solo era un signo de la enfermedad en etapa final, sino un aspecto significativo que puede contribuir a los síntomas de la enfermedad. Se encontró que la presencia de tau era un factor en este proceso, lo que indica que la tau podría inducir la actividad de los astrocitos que lleva a la pérdida de sinapsis.

#Analizando muestras de cerebro para proteínas

Además de trabajar con tejido cerebral, los investigadores investigaron las proteínas presentes en la sustancia negra y la corteza frontal de pacientes con PSP. Utilizaron técnicas para aislar proteínas sinápticas y analizar cambios en comparación con cerebros sanos. Este análisis reveló alteraciones en varias proteínas relacionadas con la función sináptica, la inflamación y el metabolismo.

Notablemente, mientras algunas proteínas sinápticas se encontraron en disminución, otras aumentaron, lo que indica que el cerebro puede intentar compensar el daño causado por la tau. Entender estos cambios puede dar insights sobre las vías biológicas afectadas por la PSP, incluyendo las involucradas en inflamación y señalización sináptica.

#Estudiando tejido cerebral humano vivo

Para evaluar cómo la tau afecta el tejido cerebral humano vivo, los investigadores desarrollaron un modelo utilizando cortes de cerebro donados. Expusieron estos cortes a tau derivada de cerebros con PSP y observaron los efectos. Los cortes tratados con tau mostraron niveles aumentados de proteínas sinápticas y signos de absorción de tau.

Este hallazgo es significativo porque sugiere que la tau puede moverse de una sinapsis a otra en tejido cerebral vivo, apoyando aún más la idea de la propagación de la tau. Además, la presencia de astrocitos aumentó junto con la exposición a tau, indicando un vínculo entre la patología de tau y la actividad astrocítica.

#Conclusión: Implicaciones para futuros tratamientos

La investigación sobre la PSP revela insights significativos sobre cómo se propaga la tau y causa daño a las conexiones cerebrales. La acumulación de tau dentro de las sinapsis es una característica clave de la enfermedad, impactando la función cerebral. Encontrar formas de detener la propagación de tau o proteger las sinapsis podría llevar a opciones de tratamiento prometedoras para quienes están afectados por la PSP.

Al entender la conexión entre la tau y la pérdida sináptica, así como el papel de las células gliales en el proceso, los investigadores pueden explorar nuevas avenidas para terapias. Este estudio resalta la importancia de dirigir la tau en tratamientos para la PSP, ya que podría jugar un papel crítico en la ralentización de la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.