Nuevo Método para el Análisis de Regulación Génica

La regulación genética es un proceso clave que determina cómo se activan o desactivan los genes y cuánto se produce de su producto (como las proteínas). Este proceso afecta muchas funciones biológicas importantes, como el crecimiento y la división celular, la respuesta a diferentes entornos y la decisión sobre qué tipo de célula se convertirá.

Entender la regulación genética ayuda a los científicos a identificar posibles objetivos para nuevos medicamentos y a encontrar jugadores clave en diversas enfermedades. Sin embargo, descubrir las complejas redes que muestran cómo los genes interactúan para regularse mutuamente es un gran desafío en biología.

#Métodos de Inferencia de Redes Genéticas

Los investigadores utilizan diferentes métodos para averiguar estas redes genéticas. Algunos métodos analizan muestras tomadas cuando las condiciones son estables, mientras que otros usan datos recolectados a lo largo del tiempo para observar cómo cambian las expresiones genéticas.

Los modelos de estado estable analizan las relaciones entre los genes cuando no hay cambios, permitiendo que se formen redes precisas y fuertes. Sin embargo, pueden perderse conexiones directas entre genes. Los modelos de series temporales observan cómo cambia la expresión genética a lo largo del tiempo para captar relaciones directas, pero estos suelen depender de menos puntos de datos y pueden ser más complicados de manejar.

Muchas técnicas se centran en modelos de series temporales, que intentan analizar la regulación genética basándose en pocos puntos de datos. Un enfoque sencillo es representar la regulación genética como una función lineal simple. Este método es rápido y fácil, pero a menudo no logra capturar la naturaleza más complicada de la regulación genética, que típicamente es no lineal.

La disponibilidad de datos también es un gran problema. Dado que recopilar estos puntos de datos puede ser caro, muchas veces no hay suficientes muestras para obtener resultados fiables.

Los modelos de red bayesiana son otra forma de entender estas relaciones. Pueden inferir cómo interactúan los genes al predecir las relaciones con mayor probabilidad según los datos que tienen. Estos modelos pueden manejar el ruido, pero a medida que se añaden más genes, se vuelve cada vez más difícil manejar la complejidad.

Las técnicas de aprendizaje automático, como los árboles de regresión, también muestran promesas. Estos modelos funcionan identificando diferencias en la expresión del gen y construyendo un árbol que se divide según qué genes impactan más significativamente la expresión del gen objetivo.

GENIE3 es un método popular que utiliza árboles de regresión y ha demostrado un excelente rendimiento en conjuntos de datos de referencia. Se han desarrollado extensiones de GENIE3 para trabajar con datos de series temporales, pero muchos de los métodos existentes todavía se centran principalmente en las relaciones entre solo unos pocos puntos de tiempo.

#Limitaciones de los Métodos Actuales

Los métodos actuales a menudo se centran en relaciones inmediatas y locales, como examinar momentos justo antes de que se exprese un gen objetivo. Sin embargo, en los sistemas biológicos, el tiempo y el orden de los eventos son a menudo complejos y no estrictamente lineales.

Los investigadores que trabajan con organismos vivos a menudo enfrentan el desafío de no saber exactamente cuándo las expresiones de los genes influirán entre sí. Debido a que generalmente hay menos series temporales disponibles, muchas técnicas se pierden información de fondo importante que podría mejorar sus predicciones.

Las redes neuronales recurrentes (RNN) tienen el potencial de analizar datos de series temporales de manera efectiva, permitiendo la regresión no lineal y capturando patrones globales a lo largo del tiempo. Sin embargo, pueden ser difíciles de interpretar, lo cual es un aspecto clave necesario para entender las redes regulatorias.

Para hacer que las RNN sean más interpretables, se pueden usar Mecanismos de atención para resaltar qué variables son más importantes durante el análisis. Esto ayuda a entender mejor las relaciones entre los genes.

#Presentando MaLoN

En este estudio, se ha desarrollado un nuevo método llamado Multiview attention Long-short term memory for Network inference (MaLoN) para mejorar el proceso de inferencia de redes regulatorias genéticas a partir de datos de series temporales recolectados en organismos vivos.

MaLoN fue probado en tres conjuntos de datos y mostró mejores resultados que los métodos existentes de árboles de regresión, que son actualmente de los más fiables disponibles. El mecanismo de atención y las características de memoria a corto y largo plazo de MaLoN fueron evaluados específicamente, mostrando que estas características redujeron significativamente las predicciones incorrectas.

MaLoN utiliza un enfoque único para representar los cambios en la regulación genética de forma dinámica, extrayendo características esenciales de los datos de series temporales. Al aprender de datos de series temporales pasados, MaLoN tiene como objetivo predecir la expresión de genes objetivo en futuros puntos de tiempo, permitiendo una comprensión más profunda de los mecanismos regulatorios subyacentes.

#Evaluación del Rendimiento de MaLoN

Al evaluar el rendimiento de MaLoN, los investigadores lo compararon con métodos conocidos como JUMP3 y BiXGBoost. Se utilizaron dos conjuntos de datos específicos: uno basado en una red sintética en levaduras y otro basado en la respuesta genética al daño en el ADN en E. coli.

Los resultados mostraron que MaLoN superó significativamente a los otros métodos en varias métricas de evaluación diseñadas para medir la precisión. Esto incluyó identificar qué tan bien las relaciones predichas coincidían con las relaciones conocidas reales.

Las representaciones visuales de las redes resaltaron que MaLoN cometió la menor cantidad de errores y proporcionó las relaciones más precisas, incluso identificando bucles regulatorios complejos que no fueron reconocidos por otros métodos.

#Cómo Funciona MaLoN

MaLoN funciona aprendiendo a predecir la expresión de genes objetivo basado en las expresiones de otros genes. Emplea un modelo de memoria a corto y largo plazo, que puede retener información a lo largo del tiempo, y combina esto con un mecanismo de atención de múltiples vistas para decidir qué variables son más relevantes.

El proceso comienza con el entrenamiento del modelo para entender las expresiones de todos los genes involucrados antes de identificar conexiones entre ellos. Calcula qué genes son propensos a afectar a cualquier gen objetivo dado basado en sus patrones de expresión.

El mecanismo de atención proporciona una puntuación para cada posible gen regulador, ayudando a identificar cuáles son más importantes para la regulación del gen objetivo en un momento dado.

#Perspectivas Obtenidas de MaLoN

Al usar MaLoN, los investigadores han podido visualizar regulaciones genéticas dinámicas que no habían sido documentadas previamente. Por ejemplo, en el conjunto de datos de levaduras, el sistema identificó que ciertos genes activaban la regulación de otros en diferentes momentos, sugiriendo un orden específico en la Expresión Génica.

Además, en el conjunto de datos de E. coli, el sistema notó el momento de reguladores como lexA, que se descubrió que activaba genes relacionados con la reparación a lo largo de un cronograma específico, mostrando la respuesta al daño en el ADN.

#Aplicaciones Futuras de MaLoN

A pesar de que aún existen desafíos, MaLoN muestra un gran potencial para una variedad de aplicaciones en biología molecular y celular. Se puede usar para rastrear cómo cambian las células de estado al revelar cuándo y cómo entran en juego diferentes factores regulatorios.

Las redes regulatorias genéticas dinámicas inferidas también pueden apoyar diversos análisis para estudiar cómo cambian las interacciones genéticas a lo largo del tiempo. Muchos estudios en el pasado trataron estas redes como fijas, ignorando la naturaleza dinámica de las interacciones entre genes.

MaLoN es capaz de proporcionar información sobre la dinámica de la regulación genética utilizando solo datos de transcriptoma, allanando el camino para una mejor comprensión de cómo los genes se comunican e influyen entre sí a lo largo del tiempo.

#Conclusión

MaLoN representa un avance significativo en el análisis de redes regulatorias genéticas a partir de datos en tiempo real. Al integrar técnicas avanzadas de aprendizaje automático, tiene el potencial de mejorar nuestro conocimiento sobre cómo interactúan los genes en organismos vivos, lo que podría llevar a nuevos descubrimientos en biología y medicina.

A través de la exploración continua de la regulación genética y sus dinámicas, los investigadores pueden seguir descubriendo las complejidades de la vida a nivel molecular, lo que en última instancia lleva a mejores enfoques para tratar enfermedades y comprender procesos biológicos.