Entendiendo la infección de HCMV y la latencia en las células inmunes

El Citomegalovirus Humano (HCMV) es un virus que afecta a una gran parte de la población mundial. Pertenece a la familia de los herpesvirus y tiene la capacidad de quedarse en el cuerpo de por vida al entrar en un estado de reposo conocido como latencia. Este virus suele residir en ciertas células sanguíneas, sobre todo en las involucradas en el sistema inmunológico. Entre ellas, células madre específicas en la médula ósea y ciertos glóbulos blancos, llamados Monocitos, juegan roles importantes en el comportamiento del HCMV.

Los monocitos generalmente no apoyan la reproducción activa del HCMV. Sin embargo, una vez que estas células maduran en Macrófagos, pueden facilitar una infección productiva. Esta diferencia es crucial para entender cómo opera el HCMV dentro del cuerpo. Lamentablemente, no existe un modelo animal perfecto para estudiar la latencia del HCMV, lo que significa que los científicos se basan en técnicas de laboratorio que involucran células humanas para obtener información.

#Latencia y Reactivación del HCMV

El HCMV puede permanecer oculto en células inmunitarias, particularmente en monocitos sanguíneos y células madre, sin causar infección activa. Los investigadores han encontrado que, aunque los monocitos son principalmente de corta vida, se cree que el almacenamiento a largo plazo del HCMV ocurre en las células madre de la médula ósea. Cuando los monocitos se transforman en macrófagos, se vuelven más susceptibles al HCMV y permiten que el virus se replique. Estudios anteriores indicaron que los niveles de ciertos genes virales expresados al inicio de la infección son cruciales para determinar si el virus puede producir descendencia.

En este contexto, el entorno celular juega un papel fundamental. Factores como la estructura del material genético de la célula (cromatina) se cree que influyen en si el HCMV puede permanecer inactivo o volverse activo nuevamente. Sin embargo, lo que realmente causa las diferencias en cómo se comporta el HCMV durante estas transiciones aún no está del todo claro.

#Etapas Iniciales de la Infección por HCMV en Monocitos

Estudios recientes han demostrado que cuando los monocitos son expuestos por primera vez al HCMV, la expresión de los genes virales tempranos es casi inexistente. En cambio, los macrófagos muestran un nivel significativo de expresión de genes virales poco después de la infección. Esto sugiere que los monocitos no pueden permitir que el virus se replique de manera efectiva en las etapas iniciales. Una investigación más profunda reveló que la mayoría de esta variación resulta de diferencias significativas en cómo el virus entra en estos diferentes tipos de células. En los monocitos, los genomas virales rara vez llegan al núcleo, que es donde necesitan estar para tomar control de la maquinaria celular para la replicación.

Curiosamente, cuando los investigadores introdujeron artificialmente un receptor conocido como PDGFRα en los monocitos, las células fueron capaces de apoyar una infección productiva. Esto destaca que si el virus puede entrar en la célula de manera eficiente, los monocitos tienen el potencial de permitir que el HCMV se reproduzca.

#Mediciones de la Expresión de Genes Virales

Usando técnicas sofisticadas, los científicos midieron los niveles de nuevo ARN Viral producido en monocitos y macrófagos poco después de la infección. Encontraron que en los monocitos, se produjo muy poco ARN viral, mientras que los macrófagos mostraron una robusta transcripción de genes virales. La falta de transcritos virales en los monocitos indica que estas células reprimen de manera efectiva la actividad viral en las etapas tempranas de la infección.

Esta represión temprana podría estar relacionada con la respuesta inmune general del cuerpo. El estudio observó que los monocitos poseen altos niveles de ciertos genes inmunes, que disminuyen cuando se convierten en macrófagos. Este cambio en la expresión genética sugiere que el sistema inmunológico es menos efectivo contra el HCMV una vez que los monocitos maduran.

#Cambios en las Proteínas de Superficie Celular al Diferenciarse

Cuando los monocitos se diferencian en macrófagos, pasan por una transformación en su expresión genética, lo que resulta en cambios en las proteínas de superficie celular. Estas proteínas son importantes para la forma en que el virus entra en las células. Los estudios identificaron que la expresión de ciertas proteínas requeridas para la entrada del HCMV aumenta significativamente durante esta fase de diferenciación.

Mientras que algunas proteínas como NRP2 fueron estudiadas, no parecían facilitar la entrada del HCMV en los macrófagos. En cambio, se encontraron que otras dos proteínas, ITGB1 e ITGB3, que son integrinas, son vitales para la entrada del HCMV en los macrófagos. Curiosamente, ITGB3 no estaba presente en los monocitos, lo que aclara aún más por qué estas células no apoyan una infección viral productiva.

#Eficiencia de Entrada e Infección por HCMV en Monocitos

La incapacidad del HCMV para entrar en los monocitos de manera eficiente es un factor clave en la falta general de expresión de genes virales y la posterior infección productiva en estas células. La evidencia experimental mostró que cuando se manipuló a los monocitos para expresar PDGFRα, pudieron infectarse de manera productiva. La frecuencia de partículas virales en el citoplasma y núcleos de los monocitos fue significativamente menor que en los macrófagos, subrayando la importancia de la entrada viral para la replicación del HCMV.

Para profundizar más, los investigadores utilizaron diferentes métodos para rastrear las partículas virales en las células. Encontraron que mientras los macrófagos albergaban muchos genomas virales, los monocitos tenían casi ninguno en sus núcleos, reforzando la idea de que el HCMV no logra establecer infecciones productivas en los monocitos principalmente debido a una entrada ineficaz.

#Importancia de la Proliferación Celular en la Infección por HCMV

Los estudios también revelaron que la capacidad de proliferación de las células influye en los resultados de la infección por HCMV. Altas tasas de proliferación en líneas celulares monocíticas limitaron la infección productiva, sugiriendo que la etapa del ciclo celular juega un papel en determinar la susceptibilidad al HCMV. Cuando los monocitos se diferencian en macrófagos, su proliferación disminuye, lo que podría ayudarles a volverse más permisivos a la infección.

#Análisis del Transcripto

Para entender mejor los factores que afectan la infección por HCMV, se realizó un análisis del transcripto. Este análisis identificó numerosos genes que fueron regulados al alza durante la diferenciación de monocitos en macrófagos. Muchos de estos genes están relacionados con la señalización inmune y los procesos de maduración celular.

Curiosamente, también se encontró que los genes asociados con la fosforilación oxidativa, un proceso crítico para la producción de energía en las células, aumentaron al diferenciarse. Esto sugiere que los cambios metabólicos podrían conferir una ventaja a los macrófagos en el apoyo a la replicación del HCMV.

#Efectos de la Fosforilación Oxidativa en la Infección por HCMV

Investigar el papel de la fosforilación oxidativa reveló que inhibir esta vía resultó en una disminución significativa de la infección productiva tanto en monocitos como en macrófagos. Esto sugiere que el estado del metabolismo celular juega un papel significativo en la capacidad del virus para replicarse.

Al entender cómo el estado energético de una célula es influenciado por el HCMV y su estado de diferenciación, los investigadores pueden empezar a ver por qué los macrófagos tienen una mayor capacidad para una infección productiva en comparación con los monocitos.

#Pantalla CRISPR a Nivel Genómico

Usar una pantalla CRISPR permitió a los investigadores identificar barreras adicionales para la infección productiva en monocitos. Al introducir mutaciones en varios genes, pudieron evaluar qué cambios ayudaban o dificultaban la entrada viral. Notablemente, varios genes vinculados a la producción y modificación de ciertos componentes celulares, como los proteoglicanos de heparán sulfato, fueron identificados como factores de mejora para la infección productiva.

Esto resalta la complejidad de la infección por HCMV, ya que múltiples vías celulares deben alinearse para una replicación viral exitosa.

#Conclusión

Los hallazgos de esta investigación destacan la naturaleza multifacética de la infección y latencia del HCMV. Las diferencias en cómo los monocitos y los macrófagos responden al HCMV pueden explicarse en gran parte por factores relacionados con la eficiencia de entrada viral, la expresión de proteínas de superficie celular y el estado metabólico de las células.

Los monocitos, aunque capaces de albergar HCMV, están limitados por su incapacidad para permitir eficazmente la entrada viral y su alta respuesta inmune. En contraste, los macrófagos, con su alterada expresión de proteínas y reducción de proliferación, crean un ambiente más adecuado para que el virus prospere.

En resumen, el camino desde la infección por HCMV hasta la latencia implica una compleja interacción de mecanismos de entrada, regulación inmune y metabolismo celular. Entender estos procesos no solo ilumina el comportamiento del HCMV sino que también informa sobre estrategias de tratamiento potenciales para infecciones y enfermedades relacionadas.