El papel de Atg14 en la fertilidad femenina
Las investigaciones destacan la importancia de Atg14 en el transporte embrionario y la función uterina.
Ramakrishna Kommagnani, P. POPLI, A. K. Oestreich, V. K. MAURYA, M. N. ROWEN, R. Masand, M. Holtzman, Y. Zhang, J. P Lydon, P. Shizuo Akira, K. Moley
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Tabla de contenidos
El embarazo es un proceso complejo que involucra muchos pasos, y todos tienen que suceder en el orden correcto para un resultado exitoso. Una parte crucial de este proceso ocurre en el tracto reproductivo femenino (TRF). Al principio, un ovario libera un óvulo maduro, que luego viaja hacia la trompa de Falopio. En la trompa, el óvulo puede encontrarse con espermatozoides, lo que lleva a la formación de un cigoto. Este cigoto luego pasa por una serie de divisiones para convertirse en una mórula mientras se mueve hacia el útero. El transporte exitoso del embrión desde la trompa hacia el útero, junto con el desarrollo adecuado tanto del embrión como del útero, es esencial para que el embrión implante.
Si algo sale mal durante estas primeras etapas, puede afectar negativamente el resultado del embarazo. Las investigaciones han mostrado que cualquier problema con el transporte de Embriones dentro de la trompa puede llevar al fracaso del embarazo en animales, lo que indica que este transporte es vital para la fertilidad. A pesar de la importancia conocida de este proceso, todavía hay muchas preguntas sin respuesta sobre cómo funciona.
El papel de la autofagia
Uno de los procesos celulares que ayuda a mantener la salud se llama autofagia. Este proceso se encuentra en todos los organismos vivos, desde levaduras hasta humanos. Ayuda a reciclar partes dañadas de las células y proporciona energía al descomponer proteínas y organelos de larga duración.
La autofagia generalmente se activa cuando las células perciben ciertos nutrientes. Los investigadores han identificado muchos genes involucrados en este proceso, que son cruciales para que la autofagia funcione correctamente. Algunos de estos genes se encuentran tanto en organismos simples como en otros más complejos, incluidos los humanos. Un gen importante relacionado con la autofagia es Atg14. Este gen es parte de un complejo que desempeña un papel crucial en la iniciación de la autofagia.
Estudios recientes han comenzado a examinar cómo la autofagia afecta al tracto reproductivo femenino. Por ejemplo, cuando se interrumpieron ciertos genes de autofagia en ratones, hubo problemas con la función ovárica y la producción de hormonas. Otros estudios han mostrado que varias proteínas relacionadas con la autofagia son importantes para la salud del endometrio, que es el revestimiento del útero. Sin embargo, hasta hace poco, no se habían aclarado las funciones específicas de Atg14 en la trompa.
Atg14 y su importancia
En investigaciones recientes, los científicos descubrieron que Atg14 tiene un papel significativo en la función de la trompa. Cuando se eliminó Atg14 de la trompa, la estructura de la trompa se dañó, lo que llevó a problemas en el transporte de los embriones hacia el útero. Esta investigación reveló que Atg14 ayuda a mantener la salud de la trompa, lo cual es esencial para un embarazo exitoso.
Estudios en animales
Para conocer más sobre el papel de Atg14, los científicos realizaron estudios usando ratones. Fueron cuidadosos de seguir pautas éticas al trabajar con animales. Crearon modelos específicos de ratones donde Atg14 fue eliminado de manera dirigida. Los investigadores observaron cómo se comparaban estos ratones con los ratones normales en términos de fertilidad.
Los estudios encontraron que las ratonas sin Atg14 no tuvieron crías, mientras que las ratonas control tuvieron un promedio de siete a ocho crías cada mes. Esta diferencia marcaba que Atg14 es crítico para la fertilidad femenina, incluso cuando la función ovárica parece normal.
Función uterina
Luego, los investigadores examinaron si la infertilidad observada en los ratones deficientes en Atg14 se debía a problemas en el útero. Miraron los embriones durante las primeras etapas del embarazo y encontraron que los Úteros de estos ratones no mostraban signos de adherencia del embrión. En cambio, los ratones control tenían embriones sanos adhiriéndose a las paredes uterinas.
Además, cuando los investigadores trataron los úteros tanto de ratones deficientes en Atg14 como de control con hormonas, los ratones control mostraron una respuesta adecuada con crecimiento y proliferación celular. Sin embargo, los ratones deficientes en Atg14 no mostraron la misma reacción, lo que indica que Atg14 es esencial para que el útero se vuelva receptivo a los embriones.
Función de la trompa
El estudio fue más allá para entender cómo la eliminación de Atg14 afectó el transporte de embriones. Para investigar esto, los investigadores lavaron los embriones de los úteros y trompas de los ratones. Encontraron que casi todos los embriones en los ratones control fueron transportados con éxito al útero, mientras que muy pocos embriones pudieron ser recuperados de los úteros de los ratones deficientes en Atg14. Al examinar las trompas de estos ratones, notaron que un número significativo de embriones se retenía allí, lo que sugiere que los embriones estaban atascados y no podían moverse hacia el útero.
Cambios estructurales en la trompa
Al examinar las trompas de los ratones deficientes en Atg14, los investigadores encontraron cambios estructurales significativos. Las células que recubrían la trompa tenían características inusuales, como cambios en el tamaño y en la forma, así como señales de daño celular. Estos cambios probablemente contribuyeron al movimiento deficiente de los embriones a través de la trompa.
Para entender mejor la estructura celular, se utilizó microscopía electrónica para visualizar el tejido a una resolución mucho mayor. Los investigadores observaron que las mitocondrias, que proporcionan energía a las células, estaban alteradas en las trompas de los ratones deficientes en Atg14. Esto podría llevar a niveles bajos de energía en las células, explicando más los problemas con el transporte de embriones.
Cilios y transporte
La trompa está recubierta por células especializadas, incluidas las células ciliadas que ayudan a mover el óvulo o el embrión. Los científicos investigaron si la pérdida de Atg14 afectaba el número y la función de estas células ciliadas. Sorprendentemente, aunque hubo cambios en la trompa, la pérdida de Atg14 en estas células ciliadas no parecía afectar la fertilidad de la misma manera. Esto sugiere que hay otros mecanismos en juego sobre cómo se transportan los embriones dentro de la trompa.
Piroptosis e inflamación
Otro hallazgo del estudio se centró en un proceso llamado piroptosis, que es un tipo de muerte celular programada que puede desencadenar inflamación. Los investigadores observaron que cuando se eliminó Atg14, había signos de piroptosis en las trompas. La activación de este proceso puede contribuir al entorno inflamatorio en la trompa, complicando aún más el transporte de embriones.
Para confirmar esto, los investigadores indujeron piroptosis en otros ratones y encontraron que causó que un número significativo de embriones permaneciera atrapado en la trompa. Esto indicó que controlar la piroptosis es esencial para asegurar que los embriones puedan moverse eficientemente de la trompa al útero.
Conclusión
En general, esta investigación ilumina cuán importante es Atg14 para mantener una función reproductiva saludable en las mujeres. Destaca los roles de Atg14 en la trompa como necesarios para un transporte fluido de embriones y para permitir que el útero se prepare para la implantación. El estudio también subraya el delicado equilibrio requerido dentro del sistema reproductivo y muestra cómo las interrupciones en este equilibrio pueden llevar a problemas de fertilidad.
Entender estos mecanismos puede informar futuros estudios y tratamientos relacionados con la salud reproductiva y ayudar a abordar problemas que contribuyan a la infertilidad. A medida que la investigación avanza, puede conducir a mejoras que mejoren los resultados para las mujeres que enfrentan dificultades para concebir.
Título: The autophagy protein, ATG14 safeguards against unscheduled pyroptosis activation to enable embryo transport during early pregnancy
Resumen: Recurrent pregnancy loss (RPL), characterized by two or more failed clinical pregnancies, poses a significant challenge to reproductive health. In addition to embryo quality and endometrial function, proper oviduct function is also essential for successful pregnancy establishment. Therefore, structural abnormalities or inflammation resulting from infection in the oviduct may impede the transport of embryos to the endometrium, thereby increasing the risk of miscarriage. However, our understanding of the biological processes that preserve the oviductal cellular structure and functional integrity is limited. Here, we report that autophagy-related protein ATG14 plays a crucial role in maintaining the cellular integrity of the oviduct by controlling inflammatory responses, thereby supporting efficient embryo transport. Specifically, the conditional depletion of the autophagy-related gene, Atg14 in the oviduct causes severe structural abnormalities compromising its cellular integrity leading to the abnormal retention of embryos. Interestingly, the selective loss of Atg14 in oviduct ciliary epithelial cells did not impact female fertility, highlighting the specificity of ATG14 function in distinct cell types within the oviduct. Mechanistically, loss of Atg14 triggered unscheduled pyroptosis via altering the mitochondrial integrity leading to inappropriate embryo retention and impeded embryo transport in the oviduct. Finally, pharmacological activation of pyroptosis in pregnant mice phenocopied the genetically induced defect and caused impairment in embryo transport. Together, we found that ATG14 safeguards against unscheduled pyroptosis activation to enable embryo transport from the oviduct to uterus for the successful implantation. Of clinical significance, these findings provide possible insights into the underlying mechanism(s) of early pregnancy loss and might aid in developing novel prevention strategies using autophagy modulators.
Autores: Ramakrishna Kommagnani, P. POPLI, A. K. Oestreich, V. K. MAURYA, M. N. ROWEN, R. Masand, M. Holtzman, Y. Zhang, J. P Lydon, P. Shizuo Akira, K. Moley
Última actualización: 2024-10-26 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585812
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585812.full.pdf
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