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# Biología# Neurociencia

El equipo de limpieza de neuronas: el papel de LRRK2

Aprende cómo las neuronas manejan los desechos y qué hace LRRK2 para interrumpir este proceso.

Sierra D. Palumbos, Jacob Popolow, Juliet Goldsmith, Erika L.F. Holzbaur

― 6 minilectura


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En nuestros cerebros, hay una operación de limpieza constante. Los neuronas, las células que ayudan con todo, desde pensar hasta movernos, tienen un proceso llamado autofagia. Piensa en ello como una limpieza de primavera para las células. Cuando las proteínas se acumulan como ropa sucia y los orgánulos dejan de funcionar, los neuronas usan la autofagia para despejar el lío.

¿Por qué deberíamos preocuparnos por la autofagia?

La autofagia no es solo limpieza; es esencial para mantener sanos a los neuronas. Cuando la autofagia se interrumpe, como cuando se rompe la aspiradora, las cosas pueden ponerse feas. En ciertas enfermedades como el Parkinson, este equipo de limpieza no da la talla. Las proteínas malas pueden acumularse, causando problemas para los neuronas. ¡Imagina un embotellamiento en tu cerebro-nadie quiere eso!

Conoce a LRRK2, el problema

Uno de los personajes principales de esta historia es un tipo llamado LRRK2. En el mundo de los neuronas, LRRK2 es como ese amigo que siempre quiere jugar a lo bruto. Cuando LRRK2 está hiperactivo, causa problemas en los neuronas, especialmente en cómo manejan su basura. En lugar de deshacerse del desecho eficientemente, estos neuronas se quedan atascados, como un auto en un semáforo en rojo que no se pone en verde.

Lo bueno, lo malo y lo secretado

Entonces, ¿qué pasa cuando LRRK2 causa problemas? Bueno, los neuronas tratan de adaptarse. Una forma en que lo hacen es liberando más Vesículas (piensa en burbujas pequeñas) en el espacio que los rodea. Estas burbujas pueden llevar basura fuera del neurona o comunicarse con células cercanas. Es un poco como tirar tus cosas viejas en la caja de una venta de garaje en lugar de botarlas correctamente. Ayuda, pero puede que no sea la mejor solución a largo plazo.

Tipos de vesículas: el dúo dinámico

Los neuronas tienen dos tipos principales de vesículas que liberan cuando LRRK2 está hiperactivo:

  1. Autofagosomas secretados: Estas son las vesículas que llevan los desechos celulares afuera. Son como el camión de la basura, llevándose las cosas malas.
  2. Exosomas: Estos pequeños son para la comunicación. Llevan mensajes (como pequeños textos) a otras células.

Piensa en los exosomas como pajaritos twitteando sobre lo que está pasando en el cerebro.

La evidencia está en los detalles

Los investigadores han estado mirando dentro de estas vesículas y encontraron que contienen varias proteínas, algunas de las cuales son parte del proceso de autofagia. Los investigadores confirmaron que los neuronas con LRRK2 hiperactivo estaban liberando más de estas vesículas.

Imagina una fiesta donde el bote de basura está desbordado, y empiezas a tirar envoltorios al exterior en el jardín. ¡Eso es lo que está pasando en los neuronas! Están tratando de deshacerse de la basura, pero también se está acumulando afuera.

El tamaño importa

Cuando estudiaron los tamaños de estas vesículas, los investigadores encontraron que los neuronas con LRRK2 estaban liberando vesículas más grandes y más pequeñas. Podrías pensar, “¡Más grande es mejor!” pero en este caso, es una mezcla.

Las más grandes son como un camión de mudanza, llevando muchas cosas, pero las más pequeñas, como los exosomas, se enfocan en la comunicación. Es un trabajo en equipo, pero ¿pueden manejarlo?

Un vistazo más de cerca a los exosomas

Los exosomas son especialmente interesantes. Están llenos de pequeños fragmentos de ARN, que ayudan a las células a hablar entre ellas. Más o menos como compartir chismes entre vecinos. Los investigadores han notado que en los neuronas con LRRK2 hiperactivo, se liberan más exosomas, lo que los hizo preguntarse si esto es una buena o mala noticia.

Por un lado, los exosomas pueden ayudar a que las cosas funcionen sin problemas compartiendo información útil. Sin embargo, si se envían demasiados mensajes malos, podría llevar al caos. Imagina si el chisme que circula por la ciudad es sobre cómo hacer una fiesta realmente salvaje, pero nadie tiene suficientes bocadillos.

Las buenas noticias: un giro positivo

Curiosamente, los investigadores encontraron que estos exosomas liberados podrían ayudar a proteger a los neuronas. En experimentos de laboratorio, los neuronas que fueron tratados con una sustancia para bloquear la liberación de exosomas mostraron más señales de muerte celular. Esto sugiere que los exosomas podrían tener un efecto protector, ayudando a los neuronas en tiempos difíciles.

Piensa en esto: si los neuronas fueran estudiantes en una escuela, los exosomas serían los chicos mayores que ayudan a los más jóvenes, asegurándose de que todos superen la tarea difícil.

¿Qué sigue?

Aunque al principio, esta liberación de exosomas y desechos podría parecer un buen plan, plantea preguntas sobre los efectos a largo plazo en la salud del cerebro. Demasiados desechos podrían causar problemas. Es como tener una venta de garaje cada fin de semana; al principio parece útil, pero con el tiempo te das cuenta de que solo estás acumulando más desorden.

La liberación de basura y mensajes satisface necesidades inmediatas pero también podría contribuir a problemas más grandes a largo plazo. ¿Qué sigue para nuestros valientes neuronas? Los científicos están trabajando duro para desenredar esta red.

Conclusión: Neuronas, LRRK2 y sus aventuras

En resumen, los neuronas son increíbles células que trabajan arduamente para mantenerse limpias y comunicarse. Cuando algo sale mal, como con LRRK2, se adaptan liberando vesículas. Este dúo dinámico de autofagosomas secretados y exosomas mantiene las cosas funcionando-al menos por un tiempo.

A medida que los investigadores continúan su trabajo, nos quedamos con una imagen de los neuronas como criaturas ingeniosas, tratando de manejar sus desechos, compartir lo que pueden y, en última instancia, sobrevivir en un entorno desafiante. Así que la próxima vez que estés limpiando después de una fiesta, piensa un momento en los neuronas de tu cerebro, ¡trabajando incansablemente en lo mismo!

Fuente original

Título: Autophagic stress activates distinct compensatory secretory pathways in neurons

Resumen: Autophagic dysfunction is a hallmark of neurodegenerative disease, leaving neurons vulnerable to the accumulation of damaged organelles and proteins. However, the late onset of diseases suggests that compensatory quality control mechanisms may be engaged to delay the deleterious effects induced by compromised autophagy. Neurons expressing common familial Parkinsons disease (PD)-associated mutations in LRRK2 kinase exhibit defective autophagy. Here, we demonstrate that both primary murine neurons and human iPSC-derived neurons harboring pathogenic LRRK2 upregulate the secretion of extracellular vesicles. We used unbiased proteomics to characterize the secretome of LRRK2G2019S neurons and found that autophagic cargos including mitochondrial proteins were enriched. Based on these observations, we hypothesized that autophagosomes are rerouted toward secretion when cell-autonomous degradation is compromised, likely to mediate clearance of undegraded cellular waste. Immunoblotting confirmed the release of autophagic cargos and immunocytochemistry demonstrated that secretory autophagy was upregulated in LRRK2G2019S neurons. We also found that LRRK2G2019S neurons upregulate the release of exosomes containing miRNAs. Live-cell imaging confirmed that this upregulation of exosomal release was dependent on hyperactive LRRK2 activity, while pharmacological experiments indicate that this release staves off apoptosis. Finally, we show that markers of both vesicle populations are upregulated in plasma from mice expressing pathogenic LRRK2. In sum, we find that neurons expressing pathogenic LRRK2 upregulate the compensatory release of secreted autophagosomes and exosomes, to mediate waste disposal and transcellular communication, respectively. We propose that this increased secretion contributes to the maintenance of cellular homeostasis, delaying neurodegenerative disease progression over the short term while potentially contributing to increased neuroinflammation over the longer term. SIGNIFICANCEA hallmark feature of many neurodegenerative diseases is autophagy dysfunction, resulting in the accumulation of damaged proteins and organelles that is detrimental to neuronal health. The late onset of neurodegenerative diseases, however, suggests alternative quality control mechanisms may delay neuronal degeneration. Here, we demonstrate that neurons expressing a Parkinsons Disease-causing mutation upregulate the release of two extracellular vesicle populations. First, we observe the increased expulsion of secreted autophagosomes to mediate cellular waste disposal. Second, we observe the increased release of exosomes, likely to facilitate transcellular communication. Thus, we propose that increases in secretory autophagy and exosome release are a homeostatic response in neurons undergoing chronic stress.

Autores: Sierra D. Palumbos, Jacob Popolow, Juliet Goldsmith, Erika L.F. Holzbaur

Última actualización: 2024-11-07 00:00:00

Idioma: English

Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.07.621551

Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.07.621551.full.pdf

Licencia: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

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