Zielgerichtete Therapie von MARK2 und MARK3 bei Krebs

Der Hippo-Weg ist wichtig dafür, wie Zellen wachsen und sich entwickeln. Er hilft, die Identität der Zellen zu bewahren und steuert ihr Wachstum. Wenn dieser Weg richtig funktioniert, verhindert er, dass Zellen zu viel wachsen, was entscheidend für die Entwicklung von Organismen und die Gesundheit von Geweben ist. Probleme mit dem Hippo-Weg können zu Krankheiten wie Krebs führen, wo Zellen unkontrolliert proliferieren.

Bei Säugetieren sind die zentralen Bestandteile des Hippo-Wegs spezielle Enzyme, die Kinasen genannt werden, besonders LATS1 und LATS2. Sie funktionieren, indem sie ein chemisches Tag (Phosphorylierung) an andere Proteine namens YAP und TAZ anfügen. Wenn YAP und TAZ auf diese Weise markiert werden, können sie nicht in den Zellkern gelangen, wo sie Gene aktivieren, die das Zellwachstum fördern. Wenn LATS1 und LATS2 nicht aktiv sind, können YAP und TAZ in den Kern gelangen und Prozesse auslösen, die zu Zellproliferation und zur Fähigkeit der Zellen führen, sich zu verändern und anzupassen.

#Dysregulation des Hippo-Wegs bei Krebs

Bei vielen Krebsarten, einschliesslich menschlicher Karzinome und Sarkome, funktioniert der Hippo-Weg oft nicht richtig. Faktoren, die zu dieser Dysregulation führen, können genetische Veränderungen wie Verstärkungen in YAP und TAZ oder nicht-genetische Veränderungen wie Änderungen in der Umgebung der Zellen sein. Diese Veränderungen führen dazu, dass viele Krebsarten stark auf YAP und TAZ für ihr Wachstum angewiesen sind, was diese Proteine zu potenziellen Zielen für neue krebsbehandlungen macht.

Allerdings war es herausfordernd, wirksame Medikamente zu entwickeln, die die Fähigkeit des Hippo-Wegs zur Tumors suppression wiederherstellen, da es schwierig war, geeignete Ziele für die Behandlung zu finden.

#Identifizierung von Krebsabhängigkeiten mit CRISPR

Forscher haben eine neue Methode entwickelt, um Gene zu finden, die wichtig für das Überleben und Wachstum von Krebszellen sind. Sie haben ein System mit CRISPR-Technologie erstellt, um Experimente durchzuführen, die spezifische Gene in Krebszellen ausschalten. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, herauszufinden, auf welche Gene Krebszellen angewiesen sind, insbesondere indem sie Paare verwandter Gene anvisierten, die als Paraloge bekannt sind.

In diesen Experimenten wurde ein grosses Pool von Guides erstellt, um über 60.000 verschiedene Genkombinationen anzuvisieren. Das Ziel war es, spezifische Gene, die an zellulären Signalisierungen und der Genregulation beteiligt sind, zu stören, um zu sehen, welche Kombinationen die stärksten Effekte auf das Wachstum von Krebszellen haben.

#Ergebnisse der CRISPR-Screens

In der Studie testeten die Forscher ihr CRISPR-System an 22 verschiedenen Krebszelllinien. Sie konnten bestätigen, dass bestimmte Genpaare, wie HDAC1/HDAC2 und andere, redundant in der Unterstützung des Krebswachstums wirken. Sie fanden heraus, dass die Kinasen MARK2 und MARK3 besonders interessant waren, da sie eine wesentliche Redundanz in bestimmten Krebsarten zeigten.

Während Forscher zuvor bereits Rollen für MARK-Kinasen im Krebs festgestellt hatten, war diese Studie wichtig, um die wesentlichen Funktionen von MARK2 und MARK3 in menschlichen Krebszellen zu definieren.

#Mechanismen von MARK2/3 im Krebs

Die Forscher untersuchten, warum MARK2 und MARK3 in bestimmten Krebsarten entscheidend sind. Sie fanden eine starke Verbindung zwischen der Expression von MARK2/3 und den Proteinen YAP/TAZ in verschiedenen Krebszelllinien. Die Mengen dieser Proteine deuteten darauf hin, dass MARK2 und MARK3 notwendig sind, um YAP und TAZ in diesen Zusammenhängen aktiv zu halten.

Als MARK2 und MARK3 ausgeschaltet wurden, sanken die Werte von YAP und TAZ, was ihre Rolle bei der Aufrechterhaltung der Funktion dieser essenziellen Proteine bestätigte. Als die Forscher genauer hinsahen, stellten sie fest, dass das Ausschalten von MARK2/3 zu einer verringerten Expression von Genen führte, die mit YAP und TAZ assoziiert sind, was ihre Interdependenz bestätigte.

#Phosphorylierung und Regulierung durch MARK2/3

Die Forschung zeigte auch, dass MARK2 und MARK3 am Prozess des Hinzufügens von Phosphatgruppen zu Proteinen beteiligt sind. Sie wurden gefunden, inhibitorische Phosphate zu NF2, einem Regulator im Hippo-Weg, und aktivierende Phosphate zu YAP und TAZ hinzuzufügen. Dieser Prozess hilft, YAP und TAZ in dem richtigen Zustand für ihre Funktion zu halten.

Wenn MARK2 und MARK3 inaktiv waren, waren LATS1 und LATS2 aktiver, was zu einer erhöhten Phosphorylierung von YAP/TAZ führte und sie daran hinderte, richtig zu funktionieren. Das impliziert, dass MARK2/3 eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle der Aktivität von YAP und TAZ durch Phosphorylierung spielt.

#Die wesentliche Rolle von MARK2/3 in verschiedenen Krebsarten

Die Studie hob hervor, dass die Bedeutung von MARK2 und MARK3 nicht einheitlich über alle Krebsarten ist. Ihre wesentliche Rolle wurde besonders bei Karzinomen und Sarkomen festgestellt, war jedoch in anderen Krebsarten weniger ausgeprägt. Diese Redundanz und Selektivität deutet darauf hin, dass bestimmte Krebsarten stark von diesen Kinasen für ihr Überleben und Wachstum abhängig sind.

Durch das Deaktivieren von MARK2 und MARK3 erlebten Krebszellen einen Zellzyklus-Arrest und erhöhte Apoptose, was darauf hindeutet, dass diese Proteine für die Proliferation von Krebszellen entscheidend sind. Dies war besonders in Modellen von Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs bemerkenswert.

#In-vivo-Studien und Auswirkungen auf die Behandlung

Die Forschung erstreckte sich auch auf Tiermodelle, bei denen das Ausschalten von MARK2 und MARK3 zu einem verringerten Tumorwachstum führte. Das Team entwickelte eine Methode, um einen MARK2/3-Inhibitor auszudrücken, der selektiv die YAP- und TAZ-Werte reduzierte, was deren Rolle in der Lebensfähigkeit von Krebszellen weiter bestätigte.

Die Erstellung eines kleinen, proteinbasierten Inhibitors zeigte vielversprechende Ergebnisse sowohl in im Labor gezüchteten Organoiden (Miniatur-Tumormodelle) als auch in lebenden Modellen mit implantierten Tumoren. Wenn dies erfolgreich in menschliche Behandlungen übersetzt wird, könnte das Anvisieren dieser Kinasen einen neuen Weg zur Behandlung von Krebs bieten, der stark auf den YAP/TAZ-Weg für das Wachstum angewiesen ist.

#Zukünftige Richtungen in der Krebsbehandlung

Die Ergebnisse zeigen das Potenzial auf, MARK2 und MARK3 mit spezifischen Inhibitoren zu zielen, um Krebsarten mit aktiver YAP/TAZ-Signalgebung zu behandeln. Dieser Ansatz könnte sich von bestehenden Strategien unterscheiden, die sich auf die Hemmung der YAP/TAZ-Interaktion mit anderen Proteinen konzentrieren, und deutet darauf hin, dass es ein neuer Weg für die zukünftige Entwicklung von Krebsmedikamenten sein könnte.

Forscher glauben, dass die Auswirkungen der Hemmung von MARK2/3 auch zu unterschiedlichen Resistenzen im Vergleich zu anderen aktuellen Behandlungen führen könnten. Weitere Forschung ist notwendig, um die Auswirkungen dieses Ziels besser zu verstehen und wie es in klinischen Einstellungen effektiv genutzt werden kann.

#Fazit

Insgesamt bietet die Studie wertvolle Einblicke in die Regulierung des Hippo-Wegs durch MARK2 und MARK3 und deren wesentliche Rollen in bestimmten Krebsarten. Durch das Aufdecken dieser Abhängigkeiten können neue Strategien entwickelt werden, um die spezifischen Bedürfnisse bestimmter Tumore anzuvisieren, was Hoffnung auf verbesserte Krebstherapien bietet. Die Forschung eröffnet Wege für weitere Erkundungen der Krebsbiologie und potenzieller therapeutischer Interventionen, die das Tumorwachstum effektiv einschränken können, während sie die Schäden an normalen Geweben minimieren.