Il tempismo è fondamentale per migliorare l'efficacia dei vaccini mRNA

I vaccini mRNA, che sono stati fondamentali nella lotta contro il COVID-19, potrebbero essere utili anche per altre malattie come l'influenza, l'HIV e alcuni tipi di cancro. Anche se questi vaccini riducono efficacemente la severità della malattia da COVID-19, non prevengono completamente le infezioni, sollevando dubbi su quanto duri la loro protezione. Questo ha evidenziato la necessità di migliori design di vaccini mRNA.

#Importanza delle Cellule T

Le cellule T sono una parte chiave del sistema immunitario che aiuta a controllare la diffusione dei virus nel corpo. Queste cellule riducono la gravità della malattia quando qualcuno si infetta nonostante la vaccinazione. Per attivare le cellule T, servono due segnali. Il primo segnale arriva dalla cellula T che riconosce una parte specifica del virus. Il secondo segnale, che aiuta a potenziare la risposta immunitaria, si chiama Costimolazione. Uno dei percorsi di costimolazione più studiati coinvolge una molecola chiamata CD28, ma altri percorsi come il 4-1BB non sono così ben compresi.

Il 4-1BB, conosciuto anche come CD137, è importante per le risposte delle cellule T ed è trovato principalmente sulle cellule T e su alcune altre cellule immunitarie. Il suo partner, 4-1BBL, è solitamente su cellule che presentano antigeni, che aiutano le cellule T a riconoscere le minacce. Attivare il 4-1BB aiuta le cellule T a crescere, sopravvivere e funzionare meglio durante le infezioni. La ricerca ha dimostrato che usare il 4-1BB può rendere le cellule T resistenti a certi tipi di soppressione immunitaria. A causa dei suoi effetti stimolatori, gli scienziati stanno esaminando gli anticorpi 4-1BB come possibile trattamento nelle terapie contro il cancro.

#Doppie Funzioni del 4-1BB

Sebbene il 4-1BB sia noto per stimolare le risposte immunitarie, può anche inibirle in alcuni casi. Ad esempio, i topi privi di 4-1BB mostrano risposte cellulari T più forti contro alcuni virus. Altri studi hanno notato che usare anticorpi costimolatori 4-1BB prima di un'infezione virale può portare a risposte cellulari T più deboli. Questo indica che gli effetti del 4-1BB dipendono dal contesto, promuovendo o ostacolando la risposta immunitaria. Tuttavia, non è stato ancora completamente indagato come influenza le risposte ai vaccini.

#Il Ruolo del 4-1BB nei Vaccini mRNA

Nella nostra ricerca, ci siamo concentrati su come il tempo di costimolazione del 4-1BB influisce sulle risposte immunitarie dopo la vaccinazione mRNA. Abbiamo scoperto che somministrando anticorpi 4-1BB il giorno 4 dopo la vaccinazione si migliorava significativamente l'efficacia dei vaccini mRNA. Questo suggerisce che possiamo migliorare i vaccini programmando correttamente l'attivazione del percorso 4-1BB.

#Investigare il Timing della Costimolazione

Per vedere come il tempo influisce sulla risposta immunitaria, abbiamo vaccinato i topi con un vaccino mRNA che colpisce il virus SARS-CoV-2. Abbiamo somministrato gli anticorpi 4-1BB lo stesso giorno o in tempi successivi per vedere come cambiavano le risposte delle cellule T. Quando abbiamo somministrato gli anticorpi lo stesso giorno del vaccino, non abbiamo visto miglioramenti nelle risposte delle cellule T. Anzi, sembrava danneggiare la risposta anticorpale. Questo indicava che dare i due segnali contemporaneamente non era efficace.

Poi abbiamo provato a somministrare gli anticorpi 4-1BB il giorno 4 dopo la vaccinazione. Questa volta, abbiamo visto un aumento drammatico nel numero di cellule T CD8, che giocano un ruolo cruciale nel combattere le infezioni. Queste cellule T mostrano anche più segni di crescita e attività. Questo suggerisce che aspettare un po' prima di dare il segnale costimolatorio permette alle cellule T di svilupparsi meglio.

#Effetti sulle Risposte Immunitarie

Dopo aver osservato gli effetti del timing, volevamo vedere come questo impattasse la risposta immunitaria complessiva. Somministrando gli anticorpi 4-1BB al momento giusto, abbiamo aumentato la produzione di molecole segnalatrici, chiamate citochine, che potenziano ulteriormente l'attività immunitaria.

Abbiamo anche testato se lo stesso timing migliorava le risposte ad altri vaccini mRNA mirati a virus diversi, come quelli per l'HIV e un coronavirus del raffreddore comune. In tutti i casi, somministrare gli anticorpi 4-1BB il giorno 4 dopo la vaccinazione ha portato a risposte cellulari T migliorate senza influenzare negativamente i livelli di anticorpi.

#Test con Vaccini Diversi

Abbiamo continuato la nostra ricerca esaminando vaccini basati su altri virus. Ad esempio, abbiamo usato un vaccino mirato a un virus chiamato linfocitico coriomeningite (LCMV). Dopo la vaccinazione, abbiamo somministrato gli anticorpi 4-1BB il giorno 4. I risultati hanno mostrato che i topi avevano una protezione immunitaria migliore e erano meno propensi a perdere peso dopo essere stati esposti al virus.

Utilizzando una combinazione di diversi vaccini, abbiamo dimostrato che programmare correttamente la costimolazione può migliorare significativamente la risposta immunitaria in vari modelli.

#Cinertica di Espressione del 4-1BB

Per capire perché il timing è importante, abbiamo verificato come l'espressione del 4-1BB nelle cellule T cambiasse dopo la vaccinazione. Abbiamo scoperto che la quantità di 4-1BB era più alta il giorno 4, quando le cellule T erano più reattive. Questo indica che aspettare per fornire la costimolazione consente alle cellule T di esprimere più dei recettori necessari per una forte risposta immunitaria.

#Implicazioni del Timing

I nostri risultati suggeriscono che l'efficacia delle risposte immunitarie può essere migliorata aspettando alcuni giorni dopo la vaccinazione prima di fornire segnali costimolatori aggiuntivi. Questo approccio potrebbe evitare di "saturare" il sistema immunitario e potrebbe aiutare le cellule T a prepararsi meglio per la sfida.

#Conclusione

I vaccini mRNA si sono dimostrati efficaci nella protezione contro malattie gravi causate da virus come il SARS-CoV-2, ma c'è ancora margine di miglioramento. La nostra ricerca mostra che utilizzare anticorpi costimolatori 4-1BB al momento ottimale può dare una spinta significativa alla risposta immunitaria verso questi vaccini. Questo potrebbe portare a una migliore protezione contro una serie di infezioni virali.

Mentre gli scienziati continuano a perfezionare le strategie vaccinali, capire il timing e i meccanismi delle risposte immunitarie come quelle che coinvolgono il 4-1BB sarà fondamentale per sviluppare la prossima generazione di vaccini. La ricerca futura esplorerà come implementare questo timing in contesti clinici e se strategie simili possono migliorare altri tipi di vaccini contro varie malattie.