Nuove scoperte sulla trasmissione della malaria e sull'evasione immunitaria

La malaria è una malattia seria causata da un parassita chiamato Plasmodium falciparum. Nonostante gli sforzi per controllarla ed eliminarla, la malaria rimane un grosso problema in tutto il mondo. La pandemia di COVID-19 ha aggravato la situazione, facendo tornare indietro alcuni progressi fatti nella riduzione dei decessi e delle malattie causate dalla malaria. Il controllo dei vettori (cioè tenere lontani gli zanzare che portano la malattia) e una diagnosi e trattamento rapidi sono i modi migliori per controllare la malaria. Tuttavia, gestirli sta diventando sempre più difficile a causa della resistenza delle zanzare e dei parassiti ai farmaci e agli insetticidi. Poiché questi metodi dipendono da sistemi sanitari forti, c'è bisogno di nuove strategie, soprattutto in aree con meno risorse.

Un obiettivo principale per eliminare la malaria è fermare la diffusione della malattia dagli esseri umani alle zanzare e viceversa. Quindi, prevenire la trasmissione del parassita dagli esseri umani alle zanzare è un obiettivo importante per nuovi trattamenti. Nel corpo umano, il parassita P. falciparum attraversa varie fasi e compie cambiamenti significativi nelle cellule dell'ospite per soddisfare le sue esigenze di crescita e diffusione.

Durante la fase ematica, P. falciparum infetta i globuli rossi (RBC) e si moltiplica ogni 48 ore. Questa replicazione provoca febbri e altri sintomi nell'individuo infetto. Alcuni di questi parassiti si trasformano in forme sessuali chiamate gametociti, che sono le uniche forme che possono essere trasmesse alle zanzare. I gametociti si sviluppano in aree specifiche del midollo osseo e forse nella milza, riflettendo un carattere comune tra le specie di Plasmodium.

I gametociti di P. falciparum hanno una caratteristica unica: impiegano molto tempo per svilupparsi attraverso cinque fasi distinte. Durante il loro sviluppo, le cellule dell'ospite subiscono cambiamenti significativi. Le forme immature di questi gametociti iniziano a indurirsi e mostrano proteine specifiche sulla superficie dei RBC infetti. Man mano che i gametociti maturano dalla quarta alla quinta fase, si trasformano in una forma più morbida che non mostra queste proteine superficiali. Questo permette loro di entrare nel flusso sanguigno senza essere riconosciuti e distrutti dal Sistema Immunitario.

Le proteine sulla superficie dei RBC sono importanti per mantenere nascosti questi parassiti maturi. I gametociti immaturi non mostrano le caratteristiche necessarie che aiutano nella loro cattura, il che solleva domande su come interagiscono con altre cellule nel corpo. I ricercatori hanno identificato potenziali Proteine di superficie che potrebbero svolgere questo ruolo, e una volta nel flusso sanguigno, queste proteine di superficie possono attivare le risposte immunitarie del corpo.

Nella nostra ricerca, proponiamo che i cambiamenti temporanei sulla superficie dei RBC infetti durante lo sviluppo dei gametociti aiutino a mantenere intrappolate le fasi immature, mentre il ripristino di questi cambiamenti consente ai gametociti maturi di entrare in sicurezza nel flusso sanguigno. Disturbare questo processo reversibile potrebbe esporre il parassita al sistema immunitario, riducendo le sue possibilità di trasferirsi alle zanzare. Questo documento condivide i risultati che mostrano come i cambiamenti reversibili alle proteine superficiali sui RBC infetti si allineano con un processo reversibile, in cui un particolare tipo di lipide (Fosfatidilserina) appare sulla superficie dei RBC. Bloccando questo processo, possiamo promuovere la capacità del sistema immunitario di eliminare questi gametociti maturi altrimenti silenziosi.

#Dinamiche dei cambiamenti delle proteine di superficie nei gametociti di P. falciparum

Recentemente abbiamo condotto un'analisi delle proteine di superficie nei gametociti di P. falciparum utilizzando una ceppo speciale che emette un segnale fluorescente. Questo studio ha mostrato che il siero immunitario e anticorpi specifici marcano le superfici delle forme precoci dei gametociti ma non quelle mature. Per ottenere una comprensione più profonda, abbiamo monitorato i cambiamenti nell'esposizione delle proteine di superficie nel tempo durante la maturazione dei gametociti.

Durante i nostri studi nel tempo, abbiamo osservato che il riconoscimento delle proteine di superficie aumentava durante la seconda fase di maturazione dei gametociti prima di diminuire bruscamente man mano che avanzavano verso la quinta fase. Uno schema simile è stato notato nelle fasi delle forme non sessuali, dove il riconoscimento delle proteine di superficie raggiungeva il picco nelle fasi asessuali più mature e si riduceva man mano che maturavano. È importante notare che la maggior parte dei segnali degli anticorpi rimaneva all'interno dei RBC infetti e non sulla superficie, il che suggerisce che mentre alcune proteine sono presenti sulla superficie, una quantità significativa rimane all'interno della cellula ospite.

Questo schema indica un processo dinamico in cui le proteine di superficie vengono esposte nelle prime fasi di sviluppo dei gametociti ma vengono eliminate nelle forme mature. Abbiamo notato che questa esposizione delle proteine di superficie è allineata con cambiamenti nella composizione lipidica sui RBC ospiti, in particolare la presenza di fosfatidilserina sulla superficie della cellula.

#Investigazione dell'esposizione superficiale di fosfatidilserina

La fosfatidilserina (PS) è tipicamente mantenuta all'interno della membrana dei RBC, ma durante la maturazione dei gametociti, abbiamo osservato che questo lipide appare sulla superficie. Questo processo di esposizione della PS raggiunge un picco nelle prime fasi di maturazione dei gametociti, poi diminuisce significativamente nelle forme mature. I nostri esperimenti hanno mostrato che l'esposizione della PS coincide con l'esposizione delle proteine di superficie, indicando che entrambi i processi potrebbero essere connessi.

Per esplorare ulteriormente questa connessione, abbiamo utilizzato inibitori che mirano specificamente ai meccanismi coinvolti in questi processi. Un meccanismo importante è attraverso una proteina chiamata Plasmepsin V (PMV), che gioca un ruolo nel processare le proteine esportate che controllano l'esposizione delle proteine di superficie. Bloccando l'attività della PMV, siamo stati in grado di vedere una riduzione nell'esposizione delle proteine di superficie. Quando abbiamo applicato inibitori della PMV all'inizio dello sviluppo dei gametociti, c'è stata una marcata diminuzione anche nell'esposizione della PS.

I risultati suggeriscono che la presenza della PS sulla superficie dei RBC durante le prime fasi dei gametociti è connessa con l'esportazione delle proteine del parassita, mentre la rimozione della PS nelle fasi successive non dipende dallo stesso percorso.

#Investigazione dei meccanismi dietro i cambiamenti della proteina di superficie e della PS

Per comprendere meglio il processo reversibile di esposizione della PS durante la maturazione dei gametociti, abbiamo esaminato diverse proteine e vie che potrebbero influenzare questo cambiamento. Ci siamo concentrati su un enzima specifico nel parassita noto come scramblasi dei fosfolipidi (PfPL-SCR1), che aiuta a muovere i lipidi attraverso le membrane.

I nostri esperimenti hanno mostrato che questo enzima è essenziale per l'esposizione della PS nelle prime fasi di sviluppo, ma non ha avuto un ruolo nelle fasi successive. Questa scoperta indica che mentre la dinamica della PS nei gametociti immaturi dipende da un'attività specifica della scramblasi, la reversibilità di questo processo nelle forme mature è controllata da meccanismi diversi.

Abbiamo anche testato vari inibitori che potrebbero influenzare canali e vie di segnalazione per capire meglio il loro impatto sull'esposizione della PS. Tuttavia, nessuno di questi inibitori ha influenzato la dinamica della PS nelle fasi precoci, mentre alcuni hanno influenzato la rimozione della PS nelle forme mature.

#Impatto sul riconoscimento e sulla rimozione da parte del sistema immunitario

In studi precedenti, abbiamo dimostrato che il siero immunitario dei pazienti di malaria può indurre la Fagocitosi (un processo in cui le cellule immunitarie inglobano e distruggono le cellule) dei RBC infetti da gametociti. Questo evidenzia il ruolo delle proteine di superficie nell'innescare risposte immunitarie. I nostri risultati recenti sottolineano ulteriormente l'importanza dell'esposizione delle proteine di superficie e della PS nel guidare la rimozione immunitaria sia delle forme asessuali che di quelle immature di gametociti, ma non di quelle mature.

Abbiamo notato che la presenza di specifiche proteine di superficie era cruciale per il riconoscimento immunitario e la successiva fagocitosi. Mentre i gametociti immaturi mostravano alti livelli di esposizione proteica, i gametociti maturi rimanevano "silenziosi" a causa della perdita di queste proteine. Le differenze nella dinamica della PS contribuiscono anche a quanto efficacemente le cellule immunitarie potessero riconoscere e eliminare queste cellule, poiché l'assenza della PS sui gametociti maturi limitava il riconoscimento immunitario.

I nostri dati suggeriscono che mirare ai meccanismi reversibili responsabili dell'esposizione della PS e dell'espressione delle proteine di superficie potrebbe essere una strategia utile per migliorare la risposta immunitaria contro la malaria e interrompere il ciclo di trasmissione.

#Conclusione

In sintesi, la nostra ricerca fornisce spunti sulle complesse interazioni tra il parassita della malaria e il sistema immunitario umano. Abbiamo scoperto che i cambiamenti nella composizione lipidica e nell'espressione delle proteine di superficie durante la maturazione dei gametociti giocano un ruolo critico nel modo in cui questi parassiti evitano di essere rilevati dal sistema immunitario.

Comprendere questi processi dinamici apre nuove strade per il trattamento e il controllo della malaria. Mirare ai processi reversibili dell'esposizione della PS e dell'espressione proteica potrebbe portare a strategie più efficaci per fermare la trasmissione della malaria. Concentrandosi sui gametociti, che sono l'unica fase del parassita che può essere trasmessa alle zanzare, gli sforzi di sanità pubblica possono ridurre significativamente la prevalenza della malaria.

In conclusione, i nostri risultati rafforzano l'idea di sviluppare nuove strategie terapeutiche mirate alle dinamiche dei gametociti. Sfruttando la nostra comprensione dei meccanismi biologici di P. falciparum, possiamo meglio mirare e interrompere il ciclo vitale di questo pericoloso parassita, contribuendo infine agli sforzi globali per combattere la malaria.